天津达拉非尼胶囊III期临床试验-达拉非尼与曲美替尼在经治性甲癌中的III期研究

登记号	CTR20212658	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2021-11-01
申请人名称	不适用/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20212658
相关登记号	暂无
药物名称	达拉非尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗既往接受过VEGFR靶向治疗（不超过2种）的局部晚期或转移性、放射性碘难治性BRAFV600E突变阳性的分化型甲状腺癌患者
试验专业题目	达拉非尼与曲美替尼联合治疗在经治性BRAF V600E突变阳性分化型甲癌中的疗效和安全性的随机、双盲、对照的III期研究
试验通俗题目	达拉非尼与曲美替尼在经治性甲癌中的III期研究
试验方案编号	CDRB436J12301	方案最新版本号	V00
版本日期:	2021-01-12	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

本全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究的目的是在既往接受1或2种VEGFR靶向治疗后出现进展的放射性碘治疗（RAI-r）难治性局部晚期或转移性BRAF V600E突变阳性DTC成人患者中评价达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效和安全性。此外，本研究将用于估计曲美替尼相关浆液性视网膜病眼部事件的发生率，并描述其特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	交叉设计
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 开始任何方案特定预筛选和筛选程序之前必须先获取受试者签署的知情同意书 2 签署知情同意书时年龄 ≥ 18岁的男性或女性 3 患有经组织学或细胞学确诊的晚期/转移性分化型甲状腺癌 4 患有符合以下任何标准的放射性碘难治性疾病：na. 放射性碘的终生总剂量 > 600 mCi。nb. 根据放射性碘扫描记录，所有病灶或从未切除或接受过外照射放疗的主要病灶中均未显示放射性碘摄取或显示摄取不足（摄取不足必须由内分泌科医师或核医学医师确认）。nc. 放射性碘治疗12个月内疾病进展（经影像学确认）。nd. FDG-PET扫描显示FDG高摄取（FDG-avid）病灶（SUVmax 3）。 5 诺华指定的中心实验室检查结果示BRAF V600E突变阳性的肿瘤 BRAFV600E 6 既往接受过至少1种（但不超过2种）VEGFR靶向治疗后出现疾病进展 7 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分 ≤ 2 8 至少有一个符合RECIST v1.1定义的可测量病灶 9 能够吞咽并保留口服药物，不得有任何可能改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常，如吸收不良综合征或胃或肠大部切除 10 有生育可能的女性在研究治疗首次给药前14天内血清妊娠试验结果必须为阴性，并同意在给药期间以及在曲美替尼/安慰剂单药治疗或达拉非尼/安慰剂联合曲美替尼/安慰剂治疗终止后（末次给药后）16周期间，或在达拉非尼/安慰剂治疗终止后（末次给药后）2周期间（以较长者为准）使用有效的避孕方法 11 受试者在筛选访视时必须具有充分的基线器官功能，包括以下实验室检查值：n中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5 × 10^9/L，无生长因子支持 n血小板 ≥ 100 × 10^9/Ln国际标准化比值（INR）和PTT ≤ 1.5 × ULN（正常值上限）n血红蛋白（Hgb）≥ 9 g/dLn肌酐清除率计算值（使用Cockcroft-Gault公式）≥ 50 mL/minn总胆红素（TBIL） ≤ 1.5 × ULNn天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5 × ULNn丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN 12 愿意并能够遵守计划的方案访视、治疗计划和实验室检查
排除标准	1 患有未分化型甲状腺癌或髓样甲状腺癌 2 既往接受过BRAF抑制剂和/或MEK抑制剂治疗 3 伴随RET融合阳性甲状腺癌 4 在随机化前2周内接受过任何类型的小分子激酶抑制剂（包括试验用激酶抑制剂） 5 在随机化前4周内接受过任何类型的抗肿瘤抗体（包括试验用抗体）或全身性化疗 6 在随机化前2周内接受过针对骨转移的放射治疗或4周内接受过任何其他放射治疗 7 研究治疗开始前 ≤ 2周内接受过大型手术（包括放射手术）或出现重大创伤性损伤。小型手术应在研究治疗开始前7天内完成。 8 开始研究治疗前 9 如果受试者的脑转移符合以下条件，则排除这些受试者：n有症状，或n接受过治疗（手术、放射治疗），但在局部治疗后3周未达到临床和影像学稳定（通过对比增强磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 进行评估） 10 有既往抗癌治疗引起的2级或以上未缓解毒性，脱发除外（使用美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）4.03版） 11 既往有或当前有间质性肺病或非感染性肺炎 12 有视网膜静脉闭塞（RVO）或中心性浆液性视网膜病变既往史或当前有RVO或中心性浆液性视网膜病变的证据/风险，包括：n存在RVO或中心性浆液性视网膜病变的诱发因素（例如，未受控制的青光眼或高眼压、未受控制的高血压、未受控制的糖尿病或有高黏血症或高凝状态综合征的病史）；或n眼科检查时发现的被视为RVO或中心性浆液性视网膜病变风险因子的可见视网膜病变，例如： n新发视神经乳头凹陷的证据；n自动视野检查发现的新发视野缺损的证据；n眼压测量的眼内压 > 21 mmHg。 13 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性病史的受试者 14 已知存在乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（允许存在慢性或已清除的HBV和HCV感染） 15 针对当地实验室确诊COVID-19的患者，如果研究者对其进行的风险-获益评估结果为不利，则排除该受试者。n注：患者入组决定必须由医学监查员确认 16 心脏或心脏复极化异常，包括以下任何一项：n有既往史或当前诊断为提示参与研究的受试者存在重大安全性风险的心脏疾病，例如不受控制或重大心脏疾病，包括以下任何一种情况： n近期（过去6个月内）发生过心肌梗死n不稳定型心绞痛（过去6个月内）n未受控制的充血性心力衰竭n具有临床意义（有症状）的心律失常（例如，持续性室性心动过速和未使用起搏器的具有临床意义的二度或三度房室阻滞） 17 目前使用方案第6.2.2节所述的禁用药物 18 任何严重或不稳定的既存医学疾病（上述恶性肿瘤除外）、精神疾病或研究者认为可能干扰患者安全、获得知情同意或依从研究程序的其他疾病 19 有性生活的男性（包括接受过输精管切除术的男性）在性交时必须使用避孕套，在此期间不应生育。患者在末次治疗后必须使用避孕套的时间如下：n达拉非尼联合曲美替尼治疗终止后16周 20 妊娠或哺乳期女性。哺乳期女性患者必须在研究治疗首次给药前停止哺乳，并在整个治疗期间和研究治疗末次给药后4个月内避免哺乳 21 有生育可能的女性以及生理上能够怀孕的女性必须使用高效避孕方法，例如：n完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常生活方式时）。定期禁欲（例如日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法）和体外射精是不可接受的避孕方法。n在接受研究治疗前至少6周进行女性绝育手术（伴或不伴子宫切除术的双侧卵巢切除术）、子宫全切术或双侧输卵管结扎术。在进行卵巢切除术的情况下，通过随访激素水平确认该女性的生殖状况。n男性绝育（筛选前至少6个月）。切除输精管的男性伴侣应为该受试者的唯一伴侣。n放置记录的年失败率低于1%的激素或非激素宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS）。n必须在以下时间段内使用上述有效避孕方法：给药期间和停止曲美替尼单药治疗或达拉非尼与曲美替尼联合治疗后16周以及停止达拉非尼单药治疗后2周，以较长者为准。n如果当地法规中的避孕方法与上文所列方法存在偏差，则以当地法规为准，并将在ICF中进行描述。n注：n不认为双重屏障避孕（带有阴道杀精剂（泡沫/凝胶/乳膏/栓剂）的避孕套和屏障帽（避孕隔膜或宫颈/穹窿帽））是高效避孕方法。n不认为基于激素的方法（例如，口服避孕药）是高效避孕方法，因为可能与达拉非尼发生药物相互作用。n如果女性有12个月的自然（自发）闭经且具有适当的临床特征（即年龄适合，有血管舒缩症状史），或至少在6周前进行了双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或双侧输卵管结扎术，则这些女性视为绝经后，且没有生育能力。在仅接受卵巢切除术的情况下，只有通过激素水平随访评估确认了该女性的生殖状态，才能认为其没有生育能力。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:达拉非尼胶囊 英文通用名:Dabrafenib 商品名称:TAFINLAR 剂型:胶囊 规格:50mg 用法用量:150mg达拉非尼口服给药（每日两次） 用药时程:NA 2 中文通用名:达拉非尼胶囊 英文通用名:Dabrafenib 商品名称:TAFINLAR 剂型:胶囊 规格:75mg 用法用量:150mg达拉非尼口服给药（每日两次） 用药时程:NA 3 中文通用名:曲美替尼片 英文通用名:trametinib 商品名称:Mekinist 剂型:片剂 规格:0.5mg 用法用量:2mg曲美替尼口服给药（每日一次） 用药时程:NA 4 中文通用名:曲美替尼片 英文通用名:trametinib 商品名称:Mekinist 剂型:片剂 规格:2mg 用法用量:2mg曲美替尼口服给药（每日一次） 用药时程:NA
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:达拉非尼安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:0mg 用法用量:150mg达拉非尼安慰剂口服给药（每日两次） 用药时程:NA 2 中文通用名:曲美替尼安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:0mg 用法用量:2mg曲美替尼安慰剂口服给药（每日一次） 用药时程:NA

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PFS: 由BIRC根据RECIST v1.1评估的无进展生存期，定义为从随机化至疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）的时间 筛选期；每8周一次至第56周，之后每12周一次，直至确定出现疾病进展 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ORR: 最佳总缓解，定义为BIRC根据RECIST 1.1确认最佳总缓解（BOR）为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例 筛选期；每8周一次至第56周，之后每12周一次，直至确定出现疾病进展 有效性指标 2 OS: 总生存期，定义为从随机化至全因死亡的时间 生存期随访期，每12周一次，直至死亡 有效性指标 3 BIRC根据RECIST v1.1标准评估的DoR 筛选期；每8周一次至第56周，之后每12周一次，直至确定出现疾病进展 有效性指标 4 AE和SAE的发生率和严重程度，包括实验室检查值、ECOG PS（体能状态）和生命体征的变化 每次访视 安全性指标 5 在病例报告表AE页中报告的从研究治疗开始至研究治疗末次给药后30天内发生的治疗期间浆液性视网膜病分组事件的发生率 在筛选时、第4周、第8周、第12周、第20周、第20周后每12周，以及在有临床表现时 安全性指标

1	姓名	高明	学位	医学博士	职称	教授
	电话	18640529440	Email	Gaoming68@aliyun.com	邮政地址	天津市-天津市-天津市红桥区芥园道190号
	邮编	300122	单位名称	天津市人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	天津市人民医院	高明	中国	天津市	天津市
2	天津市肿瘤医院	郑向前	中国	天津市	天津市
3	湖南省肿瘤医院	石峰	中国	湖南省	长沙市
4	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄韬	中国	湖北省	武汉市
5	四川大学华西医院	黄蕤	中国	四川省	成都市
6	天津医科大学总医院	谭建	中国	天津市	天津市
7	辽宁省肿瘤医院	李振东	中国	辽宁省	沈阳市
8	西安交通大学第一附属医院	张少强	中国	陕西省	西安市
9	北京肿瘤医院	张彬	中国	北京市	北京市
10	昆明医科大学第一附属医院	程若川	中国	云南省	昆明市
11	浙江省人民医院	葛明华	中国	浙江省	杭州市
12	吉林大学中日联谊医院	温强	中国	吉林省	长春市
13	徐州医科大学附属医院	李志勇	中国	江苏省	徐州市
14	南京市第一医院	王峰	中国	江苏省	南京市
15	上海市第六人民医院	陈立波	中国	上海市	上海市
16	中国人民解放军空军军医大学第一附属医院	王廷	中国	陕西省	西安市
17	中国医学科学院北京协和医院	林岩松	中国	北京市	北京市
18	复旦大学附属肿瘤医院	嵇庆海	中国	上海市	上海市
19	江苏省肿瘤医院	张园	中国	江苏省	南京市
20	中山大学附属肿瘤医院	杨安奎	中国	广东省	广州市
21	福建省肿瘤医院	刘辉	中国	福建省	福州市
22	河南省肿瘤医院	秦建武	中国	河南省	郑州市
23	Hospital Kuala Lumpur	Ibtisam Muhamad Nor	Malaysia	Wilayah Persekutua	Kuala Lumpur
24	Hospital Pulau Pinang	Swee Hsia Choong	Malaysia	Pulau Pinang	Penang
25	Pantai Hospital Kuala Lumpur	John Low Seng Hooi	Malaysia	Kuala Lumpur	kuala lumpur
26	Seoul St Marys Hospital	Jin-Hyoung Kang	Korea	Seocho-gu	Seoul

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	天津市人民医院医学伦理委员会	同意	2021-09-09
2	天津市人民医院医学伦理委员会	同意	2021-09-09

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 36 ； 国际: 150 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-11-15；     国际：2021-11-15；
第一例受试者入组日期	国内：2021-12-10；     国际：2021-12-10；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；