成都重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液I期临床试验-重组抗VEGF人源化单克隆抗体治疗wet-AMD的I期和IIa期临床试验

登记号	CTR20181196	试验状态	已完成
申请人联系人	马驰	首次公示信息日期	2018-08-13
申请人名称	三生国健药业（上海）股份有限公司

登记号	CTR20181196
相关登记号	CTR20192319
药物名称	重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	湿性年龄相关性黄斑变性
试验专业题目	重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液治疗湿性年龄相关性黄斑变性的I期和IIa期临床试验
试验通俗题目	重组抗VEGF人源化单克隆抗体治疗wet-AMD的I期和IIa期临床试验
试验方案编号	3SGJ601-AMD；V1.0 2017-11-08	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2017-11-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	马驰	联系人座机	021-60970099	联系人手机号	13681726466
联系人Email	machi@3s-guojian.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-李冰路399号	联系人邮编	201203

本临床研究采用逐步递进的研究方式，在全程关注安全性的基础上，Ia期试验在湿性年龄相关性黄斑变性的患者中比较601（眼科）以逐步递升的剂量进行单次玻璃体内给药的耐受性，安全性以及药代动力学参数，同时观察各不同剂量的疗效指标，获得初步的人体临床试验结果。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	45岁(最小年龄)至 无上限岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够理解并签署知情同意书 ，按照相关法规，同意透漏相应个人数据给研究各方应用于临床研究； 2 年龄≥45岁，男女不限，能遵从研究方案的治疗和随访要求，并接受所有研究相关的观察； 3 女性受试者：1）在筛选期至少6个月之前进行了绝育手术（如子宫全切或双侧输卵管切除）或者绝经（绝经妇女必须 在筛选期至少一年前绝经，并检测血清FSH水平>40 IU/L）或者2）具有生育可能性的女性受试者必须不在哺乳期并同意从本研究开始前21天到本研究的用药结束后30天之间使用高效的生育控制措施，并且3）在筛选期和实验开始前一天，女性受试者具有怀孕检测的阴性结果 (β-hCG 检测)； 4 确诊为wet-AMD患者；由SD-OCT检查到的CRT厚度在300 μm以上，以及具有其它适用症为抗VEGF药物的一线治疗的wet-AMD患者； 5 研究眼的最佳矫正视力BCVA在65到25 字母（采用 ETDRS 视力表，20/50 到20/320）； 6 Plt≥100×10^9/L，凝血酶时间和凝血酶原时间正常； 7 血尿常规及肝肾功能无明显异常； 8 血压控制稳定，治疗或未经治疗收缩压小于 140 mmHg，舒张压小于 90 mmHg。
排除标准	1 任意一只眼有活动性炎症，例如结膜炎、角膜炎、巩膜炎、眼内炎及葡萄膜炎等； 2 非目标眼（对侧眼）视力低于0.3及非目标眼（对侧眼）视力高于0.3，但对侧眼患有其它潜在致盲风险的眼科疾病； 3 目标眼在筛选前2个月内有玻璃体内出血；或有累及中心凹的视网膜结构性损伤（例如视网膜前膜、瘢痕、激光灼伤、中心凹萎缩、密集的色素改变、密集的中心凹下硬性渗出）； 4 目标眼三月内行白内障术； 5 目标眼三月内行白内障后发障激光治疗; 6 目标眼进行过玻璃体切割术； 7 受试者目标眼3个月内曾接受过任何抗血管生成药物的眼内注射(包括但不限于抗VEGF大分子药物，例如哌加他尼［Macugen］、阿柏西普［Eylea］、雷珠单抗［诺适得］、贝伐珠单抗［阿瓦斯丁］、康柏西普［朗沐］，或使用过其它抗血管生成的药物)；对侧眼3个月内曾接受过任何抗血管生成药物的眼内注射； 8 目标眼的黄斑区曾经接受过激光治疗；目标眼非黄斑区在筛选前3月之内接受过激光治疗的患者（如：维替泊芬- 光动力治疗、中心凹下光凝术）； 9 目标眼3个月内曾接受过其它任何眼内手术（如黄斑转位术、青光眼滤过术、 经瞳孔温热疗法 、视神经切开术、YAG后囊膜切开术鞘膜切开术或滤过性手术） 10 荧光素钠及吲哚青绿过敏史； 11 其它原因引起的脉络膜新生血管，例如糖尿病性视网膜病变、血管样条纹病变、眼组织胞浆菌病、病理性近视、外伤等。 12 任一眼在筛选前3个月内曾眼内注射皮质类固醇类药物（如曲安奈德），或在筛选前1个月内曾眼周注射皮质类固醇类药物。 13 任意一只眼有眼内压增高或未控制的青光眼； 14 影响眼底检查的屈光间质混浊及瞳孔缩小； 15 无晶状体、假性剥脱综合征、导致视力降低的眼内出血、孔源性视网膜脱离、黄斑裂孔、需要治疗的糖尿病视网膜病变和糖尿病性黄斑病、AMD除外的任何原因（例如眼组织胞浆菌病、病理性近视）的脉络膜新生血管（CNV）； 16 经询问，入选前3个月内参加过其他药物的临床试验；或入选前3个月内用过已知对主要脏器有损害的药物者； 17 入组前 1 个月内有外科手术史，或目前有未愈合创口、溃疡、骨折等； 18 入组前 6 个月内有心肌梗塞病史；或者活动性弥漫性血管内凝血和明显出血倾向病史，全身系统免疫性疾病或严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病以及恶性肿瘤和潜在对 抗VEGF药物治疗敏感等其它研究者认为不适合入选的患者； 19 血 Plt≤100×10^9/L，血 BUN、Cr、凝血酶时间和凝血酶原时间超出正常范围高限（以临床试验机构实验室正常值为标准）；入组前 1 个月内服用抗血小板凝集药物； 20 不能控制的高血压（静息期间 收缩压>140 mmHg 和/或 舒张压 > 110 mmHg），如果首次血压高于此，则再次的检查应在30分钟或者之后进行。如果受试者的血压可以用抗高血压药物来控制，此受试者可以入组，但必须在入组前至少30天开始持续使用药物； 21 未经控制血糖的糖尿病患者或同时伴有糖尿病性视网膜病变； 22 抗药性抗体（ADA）阳性者； 23 全身系统免疫性疾病； 24 筛选期间出现具有临床意义的实验室检查异常值； 25 女性怀孕或哺乳，或者有怀孕可能但未使用避孕措施（包括口服避孕药、放环 或其它研究者认为恰当的避孕措施）的受试者； 26 经询问，每日吸烟超过5支香烟或等量的烟草。经询问，每周饮用超过28单位的酒精（1单位=285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）； 27 受试者理解、交流和合作不够，不能保证按方案进行研究者； 28 其他原因，如： 使用大麻或其它非法药物等研究者认为不合适参加临床研究者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 用法用量:Ia期：剂型，注射剂规格，7.5mg/ml给药途径，玻璃体注射给药频次，给药1次受试者入组后给予0.375mg601（眼科），用药14天后判定DLT和MTD，若未达到MTD，则进行下一个更高剂量的研究 2 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 用法用量:Ia期：剂型，注射剂规格，15mg/ml给药途径，玻璃体注射给药频次，给药1次受试者入组后给予0.75mg601（眼科），用药14天后判定DLT和MTD，若未达到MTD，则进行下一个更高剂量的研究 3 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 用法用量:Ia期：剂型，注射剂规格，25mg/ml给药途径，玻璃体注射给药频次，给药1次受试者入组后给予1.25mg601（眼科），用药14天后判定DLT和MTD，若未达到MTD，则进行下一个更高剂量的研究 4 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 用法用量:Ia期：剂型，注射剂规格，37.5mg/ml给药途径，玻璃体注射给药频次，给药1次受试者入组后给予1.875mg601（眼科），用药14天后判定DLT和MTD，若未达到MTD，则进行下一个更高剂量的研究 5 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 用法用量:Ia期：剂型，注射剂50mg/ml给药途径，玻璃体注射给药频次，给药1次受试者入组后给予2.5mg601（眼科），用药14天后判定DLT和MTD,进行中期安全性分析，评估后开展多次IVT注射的临床研究即Ib期临床研究 6 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 用法用量:Ib期:剂型，注射剂规格，15mg/ml给药途径，玻璃体注射。受试者入组后给分别在0d、28±2、56±3d给予0.75mg601（眼科），共给药3次，随后进行为期8周安全性、有效性随访 7 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 用法用量:Ib期剂型，注射剂规格，25mg/ml给药途径，玻璃体注射。受试者入组后给分别在0d、28±2、56±3d给予1.25mg601（眼科），共给药3次，随后进行为期8周安全性、有效性随访 8 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 用法用量:Ib期剂型，注射剂规格，37.5mg/ml给药途径，玻璃体注射。受试者入组后给分别在0d、28±2、56±3d给予1.875mg601（眼科），共给药3次，随后进行为期8周安全性、有效性随访

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1.Ia期考察601（眼科）单次IVT注射给药后14±1天内的DLT （Dose Limiting- Toxicity）和MTD (Maxixum Tolerated Dose)；n2.Ib期考察601（眼科）多次给药后的安全性和耐受性 15天以内 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：601（眼科）单次IVT注射后的药代动力学(PK) 特征； 45天以内 安全性指标 2 Ia期：与基线期相比，最佳矫正视力（BCVA）在601（眼科）单剂IVT注射后第7、14±1、28±2、42±3天的改变； 45天以内 有效性指标 3 Ia期：601（眼科）单剂IVT注射后第28±2天，病变区域与基线相比较发生的变化； 30天以内 有效性指标 4 Ia期：601（眼科）单剂IVT注射后第28±2天，黄斑中心区厚度（CRT）与基线期相比所发生的变化； 30天以内 有效性指标 5 Ia期：601（眼科）单剂IVT注射后42±3天内的血液VEGF浓度的变化 45天以内 有效性指标 6 Ia期：临床研究期间不良事件发生的种类、数量、严重程度、研究药物的相关性和转归； 45天以内 安全性指标 7 Ia期：601（眼科）单剂IVT注射后42±3天以内的血清抗药抗体 （ADA）的发生情况。 45天以内 有效性指标+安全性指标 8 Ib期：与基线相比，受试者最佳矫正视力BCVA（ETDRS） 在第4周（28±2d）、8周（56±3d）、12周（84±2d）、16周（112±3d）的改变 115天以内 有效性指标 9 Ib期：与基线相比，CRT在16周（112±3d）以内的变化 115天以内 有效性指标 10 Ib期：与基线相比，病变部位在第12周（84±3d）的变化 87天以内 有效性指标 11 Ib期：低、中、高三种不同剂量的601（眼科）在玻璃体腔内多次注射的全身药代动力学（PK）特征 115天以内 安全性指标 12 Ib期：16周（112±3d）的治疗及随访期以内的血清抗药抗体（ADA）发生情况 115天以内 有效性指标+安全性指标 13 Ib期：16周（112±3d）的治疗及随访期以内的血液VEGF的浓度变化 115天以内 有效性指标

1	姓名	张明	学位	医学博士	职称	主任医师，教授
	电话	18980602122	Email	zhangmingscu@126.com	邮政地址	四川省-成都市-武侯区国学巷37号
	邮编	610041	单位名称	四川大学华西医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	四川大学华西医院	张明	中国	四川省	成都
2	上海交通大学附属第一人民医院	宫媛媛	中国	上海市	上海
3	苏州大学附属第一医院	陆培荣	中国	江苏省	苏州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	四川大学华西医院临床试验伦理分委会	同意	2018-04-26
2	四川大学华西医院临床试验伦理分委会	同意	2018-04-26

已完成

目标入组人数	国内: 69 ；
已入组人数	国内: 64 ；
实际入组总人数	国内: 64  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-11-05；
第一例受试者入组日期	国内：2018-11-12；
试验完成日期	国内：2021-07-23；