北京重组人促卵泡激素注射液III期临床试验-评价LM001有效性和安全性的Ⅲ期临床试验

登记号	CTR20181723	试验状态	进行中
申请人联系人	毛艳红	首次公示信息日期	2018-11-22
申请人名称	康宁杰瑞（吉林）生物科技有限公司

登记号	CTR20181723
相关登记号	CTR20180616,CTR20180610,CTR20180611,CTR20180613,CTR20180614,CTR20180615,CTR20180612,
药物名称	重组人促卵泡激素注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	在辅助生殖技术中，如体外受精（IVF）患者的超排卵
试验专业题目	评价重组人促卵泡激素注射液（LM001）在体外受精-胚胎移植中行控制性超促排卵的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验
试验通俗题目	评价LM001有效性和安全性的Ⅲ期临床试验
试验方案编号	KNJR-2018-002；方案版本号：3.0	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2019-08-02	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	毛艳红	联系人座机	0431-89166869	联系人手机号
联系人Email	mhong@alphamabjilin.com	联系人邮政地址	吉林省-长春市-吉林省长春市人民大街4848号	联系人邮编	130012

试验主要目的为评价重组人促卵泡激素注射液（LM001）在体外受精-胚胎移植中行控制性超促排卵的女性受试者中的有效性。次要目的为 评价重组人促卵泡激素注射液（LM001）在体外受精-胚胎移植中行控制性超促排卵的女性受试者中的安全性和耐受性以及免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	单盲	试验范围	国内试验

年龄	20岁(最小年龄)至 39岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	有
入选标准	1 夫妻双方自愿签署知情同意书 2 已婚女性，年龄20~39周岁（20岁生日当天~40岁生日前一天） 3 每个月经周期在24到35天之间并且周期规律 4 4)降调节期结果同时满足以下三项标准①E2≤50pg/mL、FSH≤5IU/L、LH≤5IU/L，②内膜厚度≤5mm，③有卵泡直径≥4mm，即可随机进入超排卵期 5 体重≥45.0 kg，BMI 18.5~28.0kg/m2（包括边界值） 6 预处理期服药前卵泡刺激素（FSH）＜10IU/L，雌二醇（E2）、孕酮（P）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、总睾酮（T）、促甲状腺激素（TSH）在临床实验室正常值范围内，或者异常但研究者认为无临床意义 7 筛选期双侧窦状卵泡数10~20个（直径2~10mm） 8 双侧卵巢及子宫生理结构正常或异常但经研究者判断对本试验无影响者 9 适用于ART控制性超排卵者，如：体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵胞浆内单精子显微注射技术（ICSI）、及配子输卵管内移植（GIFT）或合子输卵管内移植（ZIFT）等。
排除标准	1 妊娠期和哺乳期的女性 2 患有妊娠禁忌症的女性 3 输卵管积水者（研究者根据既往1年内的子宫输卵管造影检查结果判断其为输卵管积水，或既往1年内超声输卵管显影术检查结果为输卵管积水，或既往1年内腹腔镜探查术检查结果为输卵管积水） 4 患有研究者认为影响本试验的重大全身性疾病、内分泌或代谢异常者 5 既往或目前患有血栓性静脉炎或者有血栓栓塞性疾病史包括静脉血栓疾病以及活动性或近期的动脉血栓疾病、脑中风、卟啉等病史者 6 有恶性肿瘤或病史者 7 接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期的受试者 8 子宫（粘膜下子宫肌瘤＞4cm，或虽然≤4cm但影响宫腔形态肌壁间子宫肌瘤、盆腹腔良性肿瘤＞4cm、未经治疗的子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫畸形、ASRM Ⅲ~Ⅳ期子宫内膜异位症）、卵巢（多囊卵巢、卵巢囊肿＞4cm）、附件异常且经研究者判断影响本试验，或患有垂体肿瘤及各组织器官的恶性肿瘤，或反复流产史（定义为至少连续三次自然流产，发生于超声检查确认妊娠后且妊娠24周前）者； 9 不明原因子宫异常出血者 10 筛选前1年内液基薄层细胞检查（TCT）、人乳头状瘤病毒（HPV）检查发现异常，且有临床意义者 11 既往或入组前患有卵巢过度刺激综合征（OHSS）的受试者 12 夫妻双方至少有一方接受供精或供卵或胚胎植入前遗传学诊断（PGD）受试者 13 感染筛查结果显示丙型肝炎病毒（HCV）抗体、梅毒螺旋体（TP）抗体或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查结果呈阳性，以及乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝核心抗体（抗HBc）三项皆为阳性的受试者 14 患有已知的严重精神疾病或不能理解此次临床试验的目的、方法等，以及不遵守试验程序的受试者 15 试验前3个月内嗜烟（日吸烟量＞5支）、嗜酒（每周饮酒超过14单位酒精[1单位=360mL啤酒或45mL酒精量为40%的烈酒或150mL葡萄酒]）或试验前1年内有药物滥用史者 16 已知对环丙孕酮、炔雌醇、促卵泡激素、促性腺激素释放激素、人绒毛膜促性腺激素或对多种药物以及本试验药物的辅料过敏者 17 筛选前3个月内参加过任何药物临床试验使用试验药物者，及参加过任何植入器械临床研究者 18 筛选前1个月内，曾使用过促性腺激素如促黄体激素α或促排卵药物（如绒促性素，枸橼酸克罗米酚）的受试者 19 筛选前1个月内接受过全身性激素治疗者（甲状腺激素替代治疗、环丙孕酮、炔雌醇除外） 20 20)既往接受过3次及以上体外受精-胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技术治疗的女性。 21 研究者认为其他不适合参加本试验的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人促卵泡激素注射液（LM001） 用法用量:注射剂:900IU/1.5ml(58.5ug/1.5ml)/支给药第1~3天，150IU或225IU/天；之后根据卵泡发育及E2水平进行剂量调整，调整幅度为75~150IU，日剂量不超过450IU。给药最短7天，最长不超过16天。 2 中文通用名:重组人促卵泡激素注射液（LM001） 用法用量:注射剂:900IU/1.5ml(58.5ug/1.5ml)/支给药第1~3天，150IU或225IU/天；之后根据卵泡发育及E2水平进行剂量调整，调整幅度为75~150IU，日剂量不超过450IU。给药最短7天，最长不超过16天。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:果纳芬（重组人促卵泡激素注射液）Gonal-F 用法用量:注射剂：33ug(450IU)/支给药第1~3天，150IU或225IU/天；之后根据卵泡发育及E2水平进行剂量调整，调整幅度为75~150IU，日剂量不超过450IU。给药最短7天，最长不超过16天。 2 中文通用名:果纳芬（重组人促卵泡激素注射液）Gonal-F 用法用量:注射剂：33ug(450IU)/支给药第1~3天，150IU或225IU/天；之后根据卵泡发育及E2水平进行剂量调整，调整幅度为75~150IU，日剂量不超过450IU。给药最短7天，最长不超过16天。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 获取的成熟卵母细胞的总数 重组人绒促性素注射液注射后36~38小时期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 试验用药物（LM001/果纳芬）总注射剂量 超排卵期（LM001或果纳芬给药PD1至取卵当天） 有效性指标 2 试验用药物（LM001/果纳芬）总时间（天数） 超排卵期（LM001或果纳芬给药PD1至取卵当天） 有效性指标 3 重组人绒促性素注射液注射当天雌二醇水平 超排卵期（LM001或果纳芬给药PD1至取卵当天） 有效性指标 4 重组人绒促性素注射液注射当天直径≥14mm的卵泡总数 超排卵期（LM001或果纳芬给药PD1至取卵当天） 有效性指标 5 为预防受试者OHSS而第一次下调试验药物（LM001/果纳芬）剂量的时间 超排卵期（LM001或果纳芬给药PD1至取卵当天） 有效性指标 6 为预防受试者OHSS而下调试验药物（LM001/果纳芬）剂量的受试者比率 超排卵期（LM001或果纳芬给药PD1至取卵当天） 有效性指标 7 由于试验药物（LM001/果纳芬）过度刺激或刺激不足导致退出试验的受试者比率 超排卵期（LM001或果纳芬给药PD1至取卵当天） 有效性指标 8 不良事件 、生命体征、体格检查、实验室检查（血常规、尿常规、血生化）、12导联心电图等 超排卵期（LM001或果纳芬给药PD1至取卵当天） 安全性指标 9 受精率（IVF或ICSI 16~18h后，出现双核和双极体者为正常受精）n受精率=（授精数/获卵数）×100% 扩展期（胚胎移植至预产期后4~12周） 有效性指标 10 胚胎质量（卵裂球的平均数）n卵裂率=（卵裂数/授精数）×100%n优质胚胎率=（优质胚胎数/胚胎数）×100%（优质胚胎为ⅠⅡ级胚胎） 扩展期（胚胎移植至预产期后4~12周） 有效性指标 11 胚胎植入率（取卵后3或5天）n胚胎植入率=（进行胚胎植入的受试者数/进行取卵的受试者数）×100% 扩展期（胚胎移植至预产期后4~12周） 有效性指标 12 生化妊娠率（亚临床流产率，胚胎移植后14±3天）n生化妊娠率=（血清HCG升高后又下降的受试者数/进行胚胎植入的受试者数）×100% 扩展期（胚胎移植至预产期后4~12周） 有效性指标 13 临床妊娠率（胚胎移植后30±3天）n临床妊娠率=（妇科B超检查见有胚囊的受试者数/进行胚胎植入的受试者数）×100% 扩展期（胚胎移植至预产期后4~12周） 有效性指标 14 持续妊娠率（胚胎移植后70±3天）n持续妊娠率=（妇科B超检查见胚胎发育正常的受试者数/进行胚胎植入的受试者数）×100% 扩展期（胚胎移植至预产期后4~12周） 有效性指标 15 不良事件、妊娠结局（流产率、妊娠合并症发生率、不良妊娠率）。 扩展期（胚胎移植至预产期后4~12周） 安全性指标

1	姓名	郁琦	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13701227034	Email	13701227034@163.com	邮政地址	北京市-北京市-（东院）北京市东城区帅府园1号
	邮编	100730	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	郁琦	中国	北京市	北京市
2	中山大学孙逸仙纪念医院	张清学	中国	广东省	广州市
3	中山大学第六医院	梁晓燕	中国	广东省	广州市
4	华中科技大学同济医学院附属同济医院	靳镭	中国	湖北省	武汉市
5	中国医科大学附属盛京医院	王秀霞	中国	辽宁省	沈阳市
6	四川省人民医院	吕群	中国	四川省	成都市
7	天津市中心妇产科医院	张云山	中国	天津市	天津市
8	北京大学人民医院	韩红敬	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2018-10-24
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2018-11-08
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-01-10
4	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-05-15
5	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-08-13
6	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-10-17

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 280 ；
已入组人数	国内: 280 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-06-07；
第一例受试者入组日期	国内：2019-06-07；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；