南京丁丙诺啡透皮贴剂III期临床试验-丁丙诺啡透皮贴剂相比硫酸吗啡缓释片疗效和安全性研究

登记号	CTR20182192	试验状态	主动终止
申请人联系人	于洪伟	首次公示信息日期	2018-12-14
申请人名称	Grünenthal GmbH/ LTS Lohmann Therapie-Systeme AG/ 萌蒂（中国）制药有限公司

登记号	CTR20182192
相关登记号	暂无
药物名称	丁丙诺啡透皮贴剂
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中重度癌痛
试验专业题目	一项在阿片经治的中重度慢性癌痛中国受试者中评价丁丙诺啡透皮贴剂相比硫酸吗啡缓释片疗效和安全性的研究
试验通俗题目	丁丙诺啡透皮贴剂相比硫酸吗啡缓释片疗效和安全性研究
试验方案编号	BUP14-CN-301；方案第2.0版	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2019-09-03	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	于洪伟	联系人座机	010-65636872	联系人手机号
联系人Email	Victoria.Yu@mundipharma.com.cn	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区东三环中路1号环球金融中心西18层	联系人邮编	100022

主要目的： 根据简明疼痛调查表-简表（BPI-SF）（Cleeland& Ryan, 1994）以数字评分法（NRS，0-10）评估的过去24小时平均疼痛评分，证实丁丙诺啡透皮贴剂（BUP TDS）治疗慢性癌痛的疗效非劣效于硫酸吗啡缓释片（MOR SR）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 18岁及以上的男性或女性癌症受试者。 2 如女性受试者绝经期未超过一年，筛选访视时血液妊娠检测结果必须为阴性，且处于非哺乳期，并且愿意在整个研究过程中采用充分可靠的避孕措施。高效避孕方法的定义为：持续并正确使用时失败率较低（即，每年低于1%）的避孕方法，如绝育、埋植、注射、复方口服避孕药、某些IUD（宫内节育器，激素类）、禁欲或性伴侣已接受外科输精管结扎术。 3 已有病史记录的中重度慢性癌痛的阿片经治受试者，研究者认为需要连续阿片类药物治疗并且在研究期间可能从长期阿片类药物治疗中（接受BUP TDS[20mg、30mg或40mg]或MOR SR[60mg/d、100mg/d或120mg/d]治疗）获益。满足上述条件的受试者必须愿意停用其目前常规使用的阿片类镇痛药物。 4 预期生存期 ≥ 3个月。 5 美国东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态评分为0 – 2分。 6 研究期间的抗肿瘤治疗预计不会改变或增加。 7 受试者愿意并能够参与此项研究的所有方面，包括使用透皮贴剂和口服药物、完成主观评估、参加计划的门诊访视以及完成电话随访、理解并完成受试者日记、依从研究方案要求，并获取了书面知情同意书。 8 研究者认为，受试者在研究前使用的非阿片类镇痛药和所有其他合并用药，包括治疗抑郁症的药物，都将在本研究的整个双盲阶段保持稳定，并将持续接受研究者监督。 9 受试者在参与研究前具有阅读、理解并签署知情同意书的行为能力、并且愿意遵从研究方案要求。 10 进入双盲期需满足的额外入选标准：1. 受试者继续满足入选标准。 11 进入双盲期需满足的额外入选标准：2.受试者MOR SR的日剂量必须是60mg、100mg或120mg。 12 进入双盲期需满足的额外入选标准：3.在随机之前MOR SR剂量保持稳定至少一周。 13 进入双盲期需满足的额外入选标准：4.受试者在随机前一周的每一天都必须达到疼痛控制，除外偶尔（一周内 ≤ 3天）由于意外活动或事件导致疼痛未控制。 14 进入双盲期需满足的额外入选标准：5.在随机前一天，受试者在0-10 NRS上的疼痛评分（基于PIS的过去24小时平均疼痛）必须 ≤ 3，并且使用解救药物 ≤ 2剂。
排除标准	1 对丁丙诺啡、吗啡及其相关产品、其他阿片类药物及其相关成分有任何过敏史。 2 存在任何阿片类药物禁忌情况、重度呼吸抑制伴随缺氧和/或高碳酸血症、重度慢性阻塞性肺病、肺源性心脏病、重度支气管哮喘、麻痹性肠梗阻和血中二氧化碳水平升高。 3 根据病史、临床实验室检查、心电图（ECG）及体格检查，具有临床显著性的心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病或精神疾病，其可能使受试者接受研究治疗药物治疗时具有风险或可能干扰研究结果的分析和/或解释。 4 天冬氨酸转氨酶（AST；SGOT）、丙氨酸转氨酶（ALT；SGPT）、γ谷氨酰转移酶（GGT）或碱性磷酸酶指标异常（>3倍正常范围上限），或总胆红素和/或肌酐指标异常（> 1.5倍正常范围上限），根据研究者判断归因于中重度肝损害和/或肾损害。 5 受试者正在接受放疗，且研究者认为在研究中可能影响疼痛状况。 6 8.6.t受试者在筛选访视前2周内或计划在研究期间进行周期性化疗的第一周期治疗，或经研究者判断该治疗曾经可能会显著影响受试者的疼痛评估或安全性（例如：恶心、呕吐、腹泻）的周期性化疗（例如导致镇痛药物的使用剂量显著减少）。如果受试者在筛选访视前2周内或在研究期间接受了周期性化疗的第一周期治疗，应被排除。 7 受试者有已知或可疑的不稳定的脑转移或脊髓压迫，研究期间可能需要调整系统性类固醇治疗。 8 受试者患有不可控制的癫痫。 9 受试者存在头部损伤、其它颅内病变或颅内压升高。 10 研究者认为，受试者正在使用若与研究中阿片类药物合用可能会增加中枢神经系统（CNS）抑制风险的抗组胺药、抗精神病药、抗焦虑剂、安眠药、吩噻嗪或其他CNS抑制剂。 11 受试者患有粘液性水肿、未充分治疗的甲状腺功能减退或Addison病（原发性慢性肾上腺皮质功能减退症）。 12 受试者在筛选访视前2个月内或计划在研究期间进行可能影响疼痛状况或导致研究中断的手术。 13 受试者因阿片类药物成瘾而正在接受阿片替代治疗（例如：美沙酮或丁丙诺啡）。 14 受试者当前存在酒精滥用史，药物滥用史和/或阿片类药物滥用史。 15 受试者在参与本研究（定义为筛选期开始时）的30天内参与涉及新化学实体或试验性药物的临床研究。禁止同时参与另一项临床试验，除非受试者正处于其他研究的生存期随访。 16 受试者在筛选访视前14天内和整个研究期间，使用单胺氧化酶（MAO）抑制剂。 17 受试者贴剂给药部位有任何可能的皮肤疾病，如，将要使用贴剂的区域既往和/或目前有未愈合的大面积皮肤损伤（如，皮炎、烧伤、瘢痕）。 18 受试者在研究期间不能停止含直接热源（如，热灯、电热毯、加热垫或热水床）的治疗。 19 在贴剂部位有毛发，但受试者不能或不愿意为了恰当使用贴剂而去除该部位的毛发。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:丁丙诺菲透皮贴剂（BUPTDS） 用法用量:贴剂；规格20,30,40mg；透皮给药，每周两次(每贴3-4天) 2 中文通用名:模拟硫酸吗啡缓释片（MORSR）的安慰剂 用法用量:片剂；口服，每12小时
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:硫酸吗啡缓释片（MORSR） 用法用量:片剂；规格10,30,60mg；口服，每12小时 2 中文通用名:模拟丁丙诺菲透皮贴剂（BUPTDS）的安慰剂 用法用量:贴剂；透皮给药，每周两次(每贴3-4天)

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在4周双盲治疗期的每次访视，根据BPI-SF以0-10 NRS评估的过去24小时平均疼痛，主要以双盲治疗期的最后一次数值来表示。 基于锁定的数据库的数据 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据4周双盲治疗期每次访视时基于BPI- SF以下项目评分，对疼痛进行全面评估：n-BPI-SF的疼痛程度子量表评分（4个疼痛程度项目的平均值）和疼痛影响子量表评分（7个疼痛影响项目的平均值）。n-11个单项，包括3个疼痛程度相关项目（在过去24小时最重、最轻和现在）、1个药物治疗的疼痛缓解项目以及7个疼痛影响相关项目（日常活动、情绪、行走能力、正常工作、与他人关系、睡眠和生活乐趣）。 基于锁定的数据库的数据 有效性指标 2 随机之后的每天镇痛药物使用量（使用量、频率）。 基于锁定的数据库的数据 有效性指标 3 随机之后的受试者日记中记录的过去24小时平均疼痛强度的NRS评分。 基于锁定的数据库的数据 有效性指标 4 双盲治疗期最后一次访视时的有效率。 基于锁定的数据库的数据 有效性指标 5 双盲治疗期最后一次访视时，根据EQ-5D评估的健康状况评分。 基于锁定的数据库的数据 有效性指标 6 1.研究期间的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）n2.体格检查n3.生命体征，包括血压（BP）、脉搏（PR）、呼吸频率、腋温以及体重n4.12-导联心电图（ECG）n5.实验室检查，包括血液学、生化检查和尿液检查n6.根据0-7分皮肤状态量表评估贴剂部位皮肤反应评分n7.主观阿片戒断评分（SOWS） 基于锁定的数据库的数据 安全性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	025-84453932	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
2	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈元	中国	湖北省	武汉市
3	北京肿瘤医院	李萍萍	中国	北京市	北京市
4	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
5	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
6	四川省肿瘤医院	姚文秀	中国	四川省	成都市
7	南京医科大学第二附属医院	王科明	中国	江苏省	南京市
8	新乡医学院附属第一医院	路平	中国	河南省	新乡市
9	贵州省人民医院	谭诗生	中国	贵州省	贵阳市
10	云南省肿瘤医院	毛勇	中国	云南省	昆明市
11	厦门大学附属第一医院	叶煌阳	中国	福建省	厦门市
12	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
13	中山大学附属第五医院	马琳	中国	广东省	珠海市
14	华中科技大学同济医学院附属协和医院	姚尚龙	中国	湖北省	武汉市
15	徐州医科大学附属医院	刘功俭	中国	江苏省	徐州市
16	苏州市立医院	吴锦昌	中国	江苏省	苏州市
17	陕西省肿瘤医院	吴敏慧	中国	陕西省	西安市
18	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
19	济南市中心医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
20	复旦大学附属肿瘤医院	成文武	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2018-10-22
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2019-11-27

主动终止

目标入组人数	国内: 194 ；
已入组人数	国内: 3 ；
实际入组总人数	国内: 3  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-06-10；
第一例受试者入组日期	国内：2019-12-12；
试验完成日期	国内：2020-02-17；