上海MK-0653CFDC（10mg/10mg）III期临床试验-评价依折麦布/阿托伐他汀片降脂疗效和安全性III期研究

登记号	CTR20190172	试验状态	已完成
申请人联系人	王文婕	首次公示信息日期	2019-03-07
申请人名称	Merck Sharp & Dohme Ltd/ MSD International GmbH (Puerto Rico Branch) LLC/ Merck Sharp & Dohme B.V./ 默沙东研发（中国）有限公司

登记号	CTR20190172
相关登记号	CTR20190393
药物名称	MK-0653C FDC（10 mg/10 mg）
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	高胆固醇血症
试验专业题目	在中国受试者中评价依折麦布/阿托伐他汀复方片剂作为二线降脂治疗疗效和安全性的随机、活性对照、III期研究
试验通俗题目	评价依折麦布/阿托伐他汀片降脂疗效和安全性III期研究
试验方案编号	MK-0653C-439;00	方案最新版本号	439-00
版本日期:	2018-11-05	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	王文婕	联系人座机	021-22112517	联系人手机号	13917306214
联系人Email	wen.jie.wang@merck.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区古美路1582号总部园区2期，A幢	联系人邮编	200233

证实在他汀单药治疗未得到充分控制的高胆固醇血症受试者中，MK-0653C（依折麦布/阿托伐他汀组合片）10/10 mg或10/20 mg在降低LDL-C疗效方面是否优于双倍剂量的阿托伐他汀。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 研究者根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》诊断为高胆固醇血症的受试者。 2 受试者在访视1前已稳定接受阿托伐他汀10 mg（或等于或小于阿托伐他汀10 mg的降低LDL-C疗效的其他他汀类药物）或20 mg（或等于或小于阿托伐他汀20 mg降低LDL-C疗效的其他他汀类药物，参见表3）治疗至少4周。 3 受试者为男性或女性均可。 4 在签署知情同意书当日年龄≥18岁且≤80岁的受试者。 5 男性受试者：男性使用的避孕措施应符合当地关于参加临床研究避孕措施的规定。根据本研究方案附录5的详细规定，男性受试者必须同意在提供知情同意书到研究完成期间采取避孕措施，并且在此期间不能捐献精子。 6 女性受试者：女性使用的避孕措施应符合当地关于参加临床研究避孕措施的规定。如果受试者为未怀孕（参见附录5）、非哺乳期女性，并且至少符合以下条件之一，则有资格参与本研究：根据附录5的定义，受试者不是育龄期女性（WOCBP）或从提供知情同意书到完成研究时，WOCBP同意遵守附录5中的避孕要求。 7 受试者（或法定代表，如适用）提供参加研究的书面知情同意书。 8 受试者同意在研究期间保持稳定的饮食和稳定的运动。 9 受试者已完成5周的阿托伐他汀导入期治疗。 10 受试者在阿托伐他汀导入治疗期间服用研究药物的依从性≥75%。 11 根据访视3的脂质谱检查，受试者符合以下任一LDL-C水平标准。a. 中或低危受试者：≥130 mg/dL（3.4 mmol/L）。b. 高危受试者：≥100 mg/dL（2.6 mmol/L）且≤160 mg/dL（4.1 mmol/L）。c. 极高危受试者：≥70 mg/dL（1.8 mmol/L）且≤160 mg/dL（4.1 mmol/L）。
排除标准	1 受试者在访视1时存在不可控制的高甘油三酯血症，需要药物干预，或空腹甘油三酯（TG）值≥500 mg/dL（5.65 mmol/L）。 2 受试者目前接受他汀类药物治疗，剂量相当于超过20 mg阿托伐他汀降低LDL-C的疗效。 3 受试者在访视1时具有活动性肝病或实验室检查证明肝氨基转移酶（ALT和AST）>2倍正常上限（ULN）[根据访视1或筛选访视前4周内的当地实验室指标]。 4 在访视1时，受试者患有NYHA（纽约心脏协会）III级或IV级症状性充血性心力衰竭。 5 受试者在访视1前3个月（12周）内患有无法控制的心律失常、心肌梗死、PCI、CABG、不稳定型心绞痛或脑卒中。 6 受试者患有纯合性家族性高胆固醇血症或进行了LDL血浆分离置换。 7 受试者在访视1时患有已知可影响血脂或脂蛋白的内分泌病或代谢疾病（即继发性高脂血症的病因，如甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、库欣综合征）。 8 受试者在访视1时估计肾小球滤过率（eGFR）0.9=-1.209 女性：Cr≤0.7=-0.329 Cr>0.7=-1.209 9 受试者进行过胃肠道旁路手术或有其他严重的肠道吸收障碍。 10 受试者在访视1前5年内发生癌症（已成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外）。 11 受试者人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性（根据病史评估）。 12 受试者有益适纯或立普妥说明书中描述的禁忌症（受试者对依折麦布、阿托伐他汀、依折麦布/阿托伐他汀复方片剂、或这些药物中的任何成分发生超敏反应或不耐受）或存在研究者认为可能影响受试者参加本试验的疾病或状况。 13 受试者患有研究者认为会干扰评价或限制参与血液系统、消化系统或中枢神经系统疾病包括脑血管疾病和退行性疾病。 14 受试者在过去5年内有精神不稳定、药物/酒精滥用史，或研究者认为药物治疗不能充分控制和稳定的严重精神疾病。 15 受试者有使用依折麦布或任何他汀类药物治疗发生肌病或横纹肌溶解的病史。 16 受试者有研究者和/或申办方认为继续参加试验可使其处于不必要的风险或使受试者无法遵循方案要求的疾病或个人情况。 17 在第一次研究治疗前24小时内尿妊娠试验结果阳性的WOCBP。如果尿液试验结果呈阳性或不能证实为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 既往/合并用药 18 受试者目前正在接受细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）强调节剂治疗，包括：环孢素；全身给药的唑类抗真菌药，如酮康唑、氟康唑和伊曲康唑；大环内酯类抗生素（如克拉霉素和红霉素）；蛋白酶抑制剂（如利托那韦、沙奎那韦和洛匹那韦）；葡萄柚或葡萄柚汁（200 ml/天，每周3次以上）。 19 受试者在8周内服用过任何周期性激素（如周期性口服避孕药、周期性激素替代疗法）（包括炔雌醇与炔诺酮复方制剂）或非周期性激素（包括非周期性激素替代疗法（HRT）或各种雌激素拮抗剂/激动剂）。备注：如果受试者接受一种非周期性HRT的稳定治疗方案治疗>8周，并同意在试验期间继续这种治疗方案，则该合并治疗可以接受。 20 受试者正在接受全身用皮质类固醇（静脉给药、皮下给药和口服类固醇）治疗。 21 受试者接受已知可影响血脂的洋车前草、其他纤维基泻药、植物甾醇人造黄油和草药和/或OTC药物。注：如果受试者接受一种稳定治疗方案治疗>8周，并同意在试验期间继续这种治疗方案，则该合并治疗可以接受。 22 受试者在访视1前3个月（12周）内接受减肥药（如马吲哚）治疗。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:MK-0653CFDC（10mg/10mg） 用法用量:片剂；规格10mg/10mg,一天一次，每次10/10mg，用药时程：连续用药12周，队列A1 2 中文通用名:MK-0653CFDC（10mg/20mg） 用法用量:片剂；规格10mg/20mg,一天一次，每次10/20mg，用药时程：连续用药12周，队列B1

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:活性对照药名称：阿托伐他汀，英文名：Atorvastatin,商品名：立普妥 用法用量:队列A导入期，片剂；规格10mg,口服，一天一次，每次一片，用药时程：连续用药5周。 2 中文通用名:活性对照药名称：阿托伐他汀，英文名：Atorvastatin,商品名：立普妥 用法用量:队列B导入期，片剂；规格20mg,口服，一天一次，每次一片，用药时程：连续用药5周。 3 中文通用名:安慰剂对照药名称：阿托伐他汀的安慰剂 用法用量:A1组：片剂；规格0mg,口服，一天一次，每次一片，用药时程：连续用药12周。 4 中文通用名:活性对照药名称：阿托伐他汀，英文名：Atorvastatin,商品名：立普妥 用法用量:A2组：片剂；规格20mg,口服，一天一次，每次一片，用药时程：连续用药12周。 5 中文通用名:安慰剂对照药名称：MK-0653CFDC（依折麦布10mg+阿托伐他汀10mg）的安慰剂 用法用量:A2组：片剂；规格10mg/10mg,一天一次，每次一片，用药时程：连续用药12周。 6 中文通用名:安慰剂对照药名称：阿托伐他汀的安慰剂 用法用量:B1组；片剂；规格0mg,口服，一天一次，每次两片，用药时程：连续用药12周。 7 中文通用名:活性对照药名称：阿托伐他汀，英文名：Atorvastatin,商品名：立普妥 用法用量:B2组；片剂；规格20mg,一天一次，每次两片，用药时程：连续用药12周。 8 中文通用名:安慰剂对照药名称：MK-0653CFDC（依折麦布10mg+阿托伐他汀20mg）的安慰剂 用法用量:B2组；片剂；规格10mg/20mg,一天一次，每次一片，用药时程：连续用药12周，双盲期B2组

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1.治疗第12周时LDL-C相较于基线的百分比变化n2. 采用临床和实验室安全性评估进行安全性评价；临床测量包括每次访问时监测生命体征/体格检查，并根据病情严重程度、频率及与药物的关系，进行安全性终点分析 治疗第12周 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到LDL-C目标值的受试者百分数 治疗第12周 有效性指标

1	姓名	葛均波	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64041990	Email	Ge.junbo@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	葛均波	中国	上海市	上海市
2	复旦大学附属中山医院	钱菊英	中国	上海市	上海市
3	首都医科大学附属北京友谊医院	沈爱东	中国	北京市	北京市
4	广东省人民医院	陈纪言	中国	广东省	广州市
5	中山大学附属第一医院	董吁钢	中国	广东省	广州市
6	中山大学孙逸仙纪念医院	王景峰	中国	广东省	广州市
7	哈尔滨医科大学附属第一医院	富路	中国	黑龙江省	哈尔滨市
8	大庆油田总医院	黎辉	中国	黑龙江省	大庆市
9	湖南省人民医院	郑昭芬	中国	湖南省	长沙市
10	中南大学湘雅三医院	蒋卫红	中国	湖南省	长沙市
11	吉林大学中日联谊医院	杨萍	中国	吉林省	长春市
12	吉林省人民医院	张雪莲	中国	吉林省	长春市
13	徐州医科大学附属医院	朱红	中国	江苏省	徐州市
14	南京医科大学第二附属医院	龙明智	中国	江苏省	南京市
15	辽宁省人民医院	李占全	中国	辽宁省	沈阳市
16	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	张昕	中国	内蒙古自治区	包头市
17	上海市同济医院	周琳	中国	上海市	上海市
18	天津市人民医院	姚朱华	中国	天津市	天津市
19	温州医科大学附属第一医院	黄周青	中国	浙江省	温州市
20	浙江省台州医院	米亚非	中国	浙江省	台州市
21	丽水市人民医院	梅益斌	中国	浙江省	丽水市
22	重庆市人民医院	梅霞	中国	重庆市	重庆市
23	南昌大学第二附属医院	吴延庆	中国	江西省	南昌市
24	苏北人民医院	顾翔	中国	江苏省	扬州市
25	兰州大学第二医院	余静	中国	甘肃省	兰州市
26	宁波市第一医院	崔翰斌	中国	浙江省	宁波市
27	东南大学附属中大医院	汤成春	中国	江苏省	南京市
28	四平市中心人民医院	房志华	中国	吉林省	四平市
29	苏州大学附属第一医院	蒋廷波	中国	江苏省	苏州市
30	首都医科大学附属北京安贞医院	胡荣	中国	北京市	北京市
31	航天中心医院	丁春华	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林大学中日联谊医院伦理委员会	同意	2018-12-25

已完成

目标入组人数	国内: 450 ；
已入组人数	国内: 454 ；
实际入组总人数	国内: 454  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-07-04；
第一例受试者入组日期	国内：2019-07-04；
试验完成日期	国内：2021-04-01；