北京ARQ087胶囊III期临床试验-ARQ087在晚期实体瘤及肝内胆管癌受试者中安全性/有效性研究

登记号	CTR20191037	试验状态	主动终止
申请人联系人	傅永辉	首次公示信息日期	2019-05-27
申请人名称	上海仑胜医药科技有限公司

登记号	CTR20191037
相关登记号	暂无
药物名称	ARQ087胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL1900036
适应症	FGFR2 基因融合且至少一线系统治疗失败的不 可切除、复发或转移的肝内胆管癌
试验专业题目	ARQ087在晚期实体瘤及FGFR2融合、一线治疗失败的不可切除、复发/转移肝内胆管癌受试者中安全性有效性研究
试验通俗题目	ARQ087在晚期实体瘤及肝内胆管癌受试者中安全性/有效性研究
试验方案编号	ARQ 087-S201；版本号1.1；版本日期2019年3月12日	方案最新版本号	ARQ 087-S201
版本日期:	NA	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	傅永辉	联系人座机	021-60373700	联系人手机号
联系人Email	Nora.fu@sinovant.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区东育路255弄5号前滩投资大厦B栋28楼	联系人邮编	200126

本研究分为两阶段，第1阶段主要研究目的为评估ARQ 087在中国晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性，以确认第2 阶段的治疗剂量，同时评估不同研究用药剂量的PK 特征，并初步观察疗效；第2阶段的目的是采用确认的治疗剂量，评估ARQ 087在FGFR2基因融合、接受至少一线系统治疗失败的不可手术切除、复发或转移的中国iCCA 受试者的疗效和安全性。

试验分类	其他     其他说明:安全性，有效性及药代动力学试验	试验分期	III期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者须能理解和自愿签署书面知情同意，知情同意包括研 究用药及涉及的所有研究样本采集相关要求。 2 年龄≥18 周岁的男性或女性受试者。 3 经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤受试者，无有效治疗方 法（仅适用于第1 阶段研究）。 4 经组织学或细胞学证实的不可手术切除、复发或转移的 iCCA 或组织学混合的肿瘤（肝细胞-胆管细胞癌[cHCCCCA]）， 既往至少接受过一个化疗方案（包括辅助化疗6 个 月内出现疾病进展）后有影像学证实的疾病进展，或对一线 化疗不耐受（适用于第2 阶段研究）。 5 采用中心实验室FISH 检测方法确认为FGFR2 基因融合（适 用于第2 阶段研究）。对于第1 阶段受试者中接受了第2 阶 段研究目标剂量治疗的iCCA 患者，如可能，也可接受上述 基因变异检测。 6 根据RECIST 1.1 版确定至少有一经CT 或MRI 检查显示可测 量的肿瘤病灶。可测量肿瘤病灶定义为最长径≥10mm 且扫 描厚度不超过5.0mm，对于淋巴结病灶，短径≥15mm。 7 ECOG 评分为0-1 分。 8 预期生存期大于3 个月。 9 无严重血液学、肝、肾功能异常，符合以下实验室检测结果：1) 血液学：中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血 红蛋白≥90g/L； 2) 肝功能：谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤正 常值上限×3.0（如存在肝脏肿瘤，≤正常值上限×5.0）； 总胆红素(TBIL) ≤正常值上限×2.0； 3) 肾功能：肌酐（Cr）≤正常值上限×1.5；根据Cockcroft- Gault 公式计算的肌酐清除率≥60mL/min； 4) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5 或凝血酶原时 间（ PT ） ≤1.5 x ULN 或活化部分凝血酶原时间 （APTT）≤1.5 x ULN； 5) 尿常规检测尿蛋白浓度≤1+、不伴水肿或血清白蛋白水 平低于LLN。 10 血清钙、磷处于正常值范围内（视研究中心检测仪器的正常 值范围）。 11 从既往抗肿瘤治疗的不良事件中恢复至基线或≤1 级（除外脱 发和白癜风；既往抗肿瘤治疗诱发的神经病变稳定或≤2 级）。 12 男性或有生育能力的女性受试者在治疗期间及末次用药后90 天内采取有效的避孕措施。
排除标准	1 接受首次研究治疗前4 周或5 个已知药物半衰期（以时间长 者为准）内接受过抗肿瘤治疗，包括系统性化疗、免疫治 疗、激素治疗、靶向药治疗或研究药物。 2 接受首次研究治疗前4 周内接受过大手术、局部治疗或放疗。 3 既往接受过针对FGFR 通路的药物， 如ponatinib 、 dovitinib 、nintedanib 、AZD4547 、NVP-BGJ398 、JNJ- 42756493、BGJ 398、EOC 317、HMPL-453 等。 4 无法口服或不愿意每日口服ARQ 087胶囊。 5 存在中枢神经系统疾病或临床不稳定的肿瘤中枢神经系统 （CNS）转移。临床稳定的肿瘤CNS 转移是指MRI 或CT 扫 描确认疾病稳定≥3 个月，和/或经低剂量类固醇激素、抗癫 痫和其它症状缓解药物病情可控。 6 存在角膜或视网膜严重疾病，包括但不限于：大泡性/带状 角膜病、角膜结膜炎、角膜磨损、角膜炎/溃疡等。 7 存在如甲状旁腺障碍、肿瘤溶解综合征等导致钙磷稳态变化 的病史或现病史。 8 存在有临床意义的异位钙化病史或现病史，异位钙化部位包 括但不限于软组织、肾脏、肠、心肌和肺，淋巴结钙化和无 症状的冠状动脉钙化除外。 9 存在活动性的肝胆疾病，如病毒性肝炎、肝硬化、未治疗或 存在腹腔镜检查后或支架放置并发症，包括但不限于活动性 胆管炎，胆汁瘤、脓肿等。 10 有重要的心脏病史，包括：1）研究治疗前6 个月内有心肌梗塞或充血性心力衰竭（纽约心脏病协会II 至IV 级心脏病）；2）不稳定型心绞痛或需药物治疗的严重心律失常，包括 QTc 间期 >480 ms（男性或女性）；3）超声心电图扫描显示左心室射血分数（LVEF）小于 50%。 11 存在严重的胃肠道疾病，研究者临床判断认为可能影响研究 药物的吸收、代谢或消除的情况。 12 接受研究治疗前2 年内患恶性肿瘤，不包括已治愈或低级别 恶性肿瘤如非黑色素瘤皮肤癌、乳腺及宫颈原位癌、浅表性 膀胱癌。 13 存在未控制的疾病，包括但不限于： 1）精神疾病，影响研究依从性；2）HIV 抗体阳性；3）血糖控制不佳的糖尿病患者（仅适用于第1 阶段研究）。 14 研究用药前2 周内接受过集落刺激因子、促红细胞生成素、 接受过输血等治疗。 15 已知既往对ARQ 087 组分及类似物质有过敏史。 16 血妊娠试验阳性或哺乳期女性受试者。 17 研究者判断其他原因导致不适合参加本研究。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:ARQ087胶囊；英文名：Derazantinib；商品名：无 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，一天一次，每次200mg，每28天为一个治疗周期；用药时程：连续用药直至受试者出组。低剂量组。 2 中文通用名:ARQ087胶囊；英文名：Derazantinib；商品名：无 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，一天一次，每次300mg，每28天为一个治疗周期；用药时程：连续用药直至受试者出组。高剂量组。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第1阶段：n观察安全性与耐受性，并根据DLT 发生情况确认第2 阶段的治疗剂量。 各剂量组第1治疗周期结束进行DLT评估；随后进行第2阶段治疗剂量确认。 安全性指标 2 第2阶段：n根据RECIST V1.1标准由独立影像学评估委员会（IRC）评n估的ORR，包括部分缓解（PR）和完全缓解（CR）。 将在方案规定的期中分析及本研究最终分析中评估。 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第1阶段：1）PK特征；2）初步疗效。 根据计划的研究实施进度，第1阶段的PK特征分析将在约第2阶段期中分析阶段进行；初步疗效将在研究最终分析中评估。 有效性指标+安全性指标 2 第2阶段：n1）DOR：基于IRC评估结果，从研究第1天记录疾病缓解至n疾病进展的时间。n2) PFS：基于IRC评估结果，从研究第1天接受研究治疗至疾n病进展或死亡。n3) OS：从研究第1天接受研究药物治疗至死亡的时间。n4) TTP：根据既往系统治疗的情况（如：接受过几线治疗），基于IRC评估结果，从研究第1天接受研究药物治疗至疾病进展的时间。n5）安全性：不良事件、实验室检查、生命体征、体格检n查、心电图检查结果。 将在本研究最终分析中评估。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	沈琳，医学硕士	学位	医学博士	职称	教授、主任医师
	电话	010-88196175	Email	doctorshenlin@sina.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号，北京肿瘤医院消化肿瘤内科
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京
2	哈尔滨医科大学肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨
3	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳/刘健	中国	浙江省	杭州
4	郑州大学第一附属医院	宋丽杰	中国	河南省	郑州
5	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海
6	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州
7	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙
8	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥
9	天津市肿瘤医院	宋天强	中国	天津市	天津
10	武汉大学中南医院	周富祥	中国	湖北省	武汉
11	吉林大学附属第一医院	李薇	中国	吉林省	长春
12	厦门大学附属第一医院	李佳艺	中国	福建省	厦门
13	潍坊市人民医院	于国华	中国	山东省	潍坊
14	广东省人民医院	王启仪	中国	广东省	广州
15	中山大学附属第一医院	殷晓煜	中国	广东省	广州
16	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳
17	华中科技大学医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉
18	南通市肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏省	南通
19	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南省	长沙
20	北京协和医院	白春梅	中国	北京市	北京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会-伦理审查批件	同意	2019-04-22

主动终止

目标入组人数	国内: 115 ；
已入组人数	国内: 12 ；
实际入组总人数	国内: 12  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-04-10；
第一例受试者入组日期	国内：2020-04-10；
试验完成日期	国内：2021-05-24；