北京HL-085胶囊I期临床试验-HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌

登记号	CTR20191189	试验状态	主动终止
申请人联系人	田红旗	首次公示信息日期	2019-06-21
申请人名称	上海科州药物研发有限公司/ 天津滨江药物研发有限公司

登记号	CTR20191189
相关登记号	CTR20171061,CTR20180314
药物名称	HL-085胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	KRAS突变的晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	评估HL-085联合多西他赛治疗在KRAS突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的单臂、剂量爬坡和扩展的Ⅰ期临床研究
试验通俗题目	HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌
试验方案编号	HL-085-103 1.1版	方案最新版本号	1.1
版本日期:	2019-06-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	田红旗	联系人座机	021-51323990	联系人手机号
联系人Email	tianhq@kechowpharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路780号3楼3M室	联系人邮编	201203

评价HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期NSCLC的安全性和耐受性、确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的Ⅱ期临床试验剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 根据 AJCC 第8版肺癌TNM分期标准，经组织学或细胞学确诊的、无法手术切除或转移性的Ⅲb-Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）； 2 经标准治疗失败、不能耐受标准治疗或拒绝标准治疗的晚期NSCLC； 3 基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为KRAS突变； 4 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版）有可测量的病灶； 5 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）； 6 用药前至少14天内未接受任何大手t研究治疗首次术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤； 7 ECOG评分为0-1分； 8 预期寿命大于3个月； 9 能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署； 10 必须自愿并能完成研究程序和随访检查。 11 18-70 岁（含）男性或女性； 12 能够口服药物； 13 开始给药前 7 天内实验室检查确定： ● 未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持疗法的情 况下，绝对中性粒细胞计数≥1.5×10 9 /L； ● 血小板计数≥实验室正常值范围的下限； ● 血红蛋白≥9 g/dL，在之前的 14 天内未进行过输血或接受过其他 医学支持疗法； ● 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）、或 Cockroft-Gault 公式计算 的肌酐清除率>60 mL/分钟； ● AST、ALT 和碱性磷酸酶（ALP）≤1.5×ULN；并发肝转移者， AST、ALT≤3.0×ULN 和 ALP ≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP 可以>1.5×ULN，但同时 AST 和 ALT 不可以>1.5×ULN，且在之 前的 14 天内未接受过医学支持疗法； ● 总胆红素≤1.0×ULN（对于 Gilbert 综合征患者，总胆红素≤3× ULN）； ● 白蛋白≥3 g/dL； ● 国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。
排除标准	1 已知对研究药物成份或其类似物过敏； 2 多西他赛为禁忌症的患者； 3 重度骨髓抑制不能耐受化疗的患者； 4 既往曾接受过特异性MEK抑制剂或含有多西他赛治疗方案； 5 研究给药开始前4周内，参加过其他临床试验且使用了其他试验相关药物者； 6 研究期间同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）； 7 有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者。注：对于接受立体定向放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选； 8 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v4.03）中规定的3级出血症状； 9 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病； 10 既往或目前有视网膜疾病（视网膜中央静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等）； 11 对于绝经前女性（绝经后女性必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有意愿怀孕、哺乳，或不愿采用有效避孕措施（包括男性受试者的育龄女性配偶）； 12 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况。 13 存在有 EGFR 突变、ALK 融合； 14 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少2周和研究期间停用方案禁 止的影响 CYP 同工酶（CYP2C9 和 CYP 2C19 的强诱导剂、强抑制 剂和酶的底物）的静脉或口服药物（附录 17-3，17-4）； 15 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任 何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除； 16 筛选时 Bazetts 公式校正的 ECG QTcB≥480msec 或有先天性长 QT 综 合征病史； 17 研究给药前 6 个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型 心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需 要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、短暂 性脑缺血发作或症状性肺栓塞； 18 活动性/慢性人免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、丙型肝炎病毒（HCV） 或乙型肝炎病毒（HBV）感染。活动性/慢性 HBV 感染定义为 HBsAg 或 HBV DNA 阳性，慢性 HCV 定义为抗-HCV 抗体或 HCV RNA 阳 性； 19 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日 常生活活动或需要干预治疗）； 20 同种异体骨髓移植或器官移植病史； 21 存在其他活动性恶性肿瘤、或在过去 5 年内有 NSCLC 以外的其他恶 性肿瘤史，除外既往已治愈的任何类型原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞 状细胞癌 22 已知患有慢性肝病；

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:HL-085胶囊：规格0.5mg；口服，一天两次，每次0.5mg，21天/周期。多西他赛：75mg/m2，IV，21天/周期。于每个给药周期第一天给予多西他赛治疗一次。按疗程服用，未出现疾病进展（PD）的受试者，可继续治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。 2 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:HL-085胶囊：规格0.5mg；口服，一天两次，每次1.0mg，21天/周期。多西他赛：75mg/m2，IV，21天/周期。于每个给药周期第一天给予多西他赛治疗一次。按疗程服用，未出现疾病进展（PD）的受试者，可继续治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。 3 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:HL-085胶囊：规格2.0mg；口服，一天两次，每次2.0mg，21天/周期。多西他赛：75mg/m2，IV，21天/周期。于每个给药周期第一天给予多西他赛治疗一次。按疗程服用，未出现疾病进展（PD）的受试者，可继续治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。 4 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:HL-085胶囊：规格0.5mg；口服，一天两次，每次3.0mg，21天/周期。多西他赛：75mg/m2，IV，21天/周期。于每个给药周期第一天给予多西他赛治疗一次。按疗程服用，未出现疾病进展（PD）的受试者，可继续治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究 5 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:HL-085胶囊：规格2.0mg；口服，一天两次，每次4.0mg，21天/周期。多西他赛：75mg/m2，IV，21天/周期。于每个给药周期第一天给予多西他赛治疗一次。按疗程服用，未出现疾病进展（PD）的受试者，可继续治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。 6 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂，2mg/粒，口服，每日两次，服药剂量依据患者入组的剂量组来确定，每治疗周期21天，连续服药直至出现不能耐受的毒性、疾病进展（PD）、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期NSCLC的安全性和耐受性、确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的Ⅱ期临床试验剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）。 第一个治疗周期（21天） 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期NSCLC的人体药代动力学（PK）特征； 试验全程 有效性指标 2 初步评价HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期NSCLC的抗肿瘤疗效（ORR、DoR、DCR和PFS）。 试验全程 有效性指标

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87787417	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	北京大学肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
3	北京胸科医院	张树才	中国	北京市	北京市
4	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
5	中山大学附属第一医院	郭禹标；董吁钢	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2018-06-19
2	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2019-07-15

主动终止

目标入组人数	国内: 27-39 ；
已入组人数	国内: 2 ；
实际入组总人数	国内: 2  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-05-21；
第一例受试者入组日期	国内：2020-06-30；
试验完成日期	国内：2021-07-29；