上海巴瑞替尼片4mgIII期临床试验-评价巴瑞替尼在重度斑秃患者中的安全性和有效性研究

登记号	CTR20192636	试验状态	进行中
申请人联系人	韦英	首次公示信息日期	2020-01-17
申请人名称	Eli Lilly and Company/ Lilly del Caribe, Inc./ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20192636
相关登记号	CTR20130936,CTR20130934,CTR20130898,CTR20130899
药物名称	巴瑞替尼片 4mg
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	重度及极重度成人斑秃（AA）
试验专业题目	一项评估巴瑞替尼在重度或极重度斑秃成人患者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、3期研究
试验通俗题目	评价巴瑞替尼在重度斑秃患者中的安全性和有效性研究
试验方案编号	l4V-MC-JAIR（b）	方案最新版本号	I4V-MC-JAIR(b)
版本日期:	2019-10-05	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	韦英	联系人座机	021-23021554	联系人手机号
联系人Email	wei_ying@lilly.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市静安区石门一路288号兴业太古汇一座19楼	联系人邮编	200041

1.检验如下假设：4-mg或2-mg巴瑞替尼在治疗重度或极重度AA患者方面优于安慰剂2.比较双盲、安慰剂对照治疗期间4-mg或2-mg巴瑞替尼与安慰剂治疗AA的有效性（通过医师评估的AA体征和症状来测量）3.比较双盲、安慰剂对照治疗期间4-mg或2-mg巴瑞替尼与安慰剂治疗AA的有效性（通过PRO指标来评估）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 小于70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时，患者已年满18岁，男性患者小于60岁，女性患者小于70岁。 注：如果成年期定义为大于18岁，请根据当地要求提供同意。根据伴随雄激素性脱发患病率的差异，对男性和女性患者列出了不同的年龄上限。 2 能够阅读、理解并提供书面（电子或纸质签名）知情同意书。 3 患有重度或极重度AA，由以下所有条件决定：a. 当前AA发病超过6个月，脱发面积占头皮大于50%（通过访视1和访视2时的SALT[AA-IGA为3或4分]测定）。在过去6个月内未获得自发性改善（即，SALT自发性降低小于等于10分）。当前重度或极重度AA发病不到8年。 注：如果当前重度或极重度AA发病超过8年的患者在过去8年中头皮受累区域可见再生（自发出现或治疗后出现），则可能会入组这类患者。 4 同意在研究期间不使用任何AA治疗，包括但不限于如下：a.全身疗法（例如，甲氨蝶呤、环孢霉素、皮质类固醇、JAK抑制剂、阿普斯特、富马酸二甲酯衍生物、羟氯喹、吗替麦考酚酯、IFNγ、硫唑嘌呤）和生物制剂（例如，单克隆抗体）b.t病灶内皮质类固醇注射剂c外用治疗，包括刺激物和免疫疗法（例如：二苯基环丙烯酮）d.光疗，包括激光e.富血小板血浆注射剂f.治疗AA的HMG CoA还原酶抑制剂或“他汀类药物”（例如：辛伐他汀、辛伐他汀+依泽替米贝）g.冷冻疗法注：如果患者在随机分组之前已接受稳定剂量的比马前列素睫毛眼用溶液治疗达8周，则患者可继续接受这一治疗。如果患者已接受稳定剂量的非那雄胺（或其他5α还原酶抑制剂）或口服或外用米诺地尔治疗达12个月并计划继续接受这一稳定剂量治疗至第36周，则患者可以继续接受这一治疗。 5 男性患者或非妊娠期、非哺乳期女性患者a. 男性患者应保持禁欲（如果这符合患者的首选和日常生活方式）或与有生育可能的女性伴侣进行性生活时以及IP末次给药后至少4周内同意使用两种形式的避孕措施（其中一种形式必须为高效避孕措施，见下文）。仅存在同性关系的男性患者（如果这符合患者的首选和日常生活方式）不需要使用避孕措施。 b. 有生育可能的女性患者（如果这为完全禁欲，患者的首选和日常生活方式）或存在同性关系的女性患者（作为患者首选和日常生活方式的一部分）必须同意保持禁欲或保持同性关系不与男性伴侣发生性关系。定期禁欲（例如：日历法、排卵法、症状体温避孕法、排卵后避孕法）和声明试验期间禁欲或戒欲是不可接受的避孕方法。 否则，具有生育可能的女性患者必须同意在与男性伴侣发生性关系时以及IP末次给药后至少4周内使用两种形式的避孕措施。 如下列出了可接受的避孕方法（患者应选择两种与其男性伴侣一同使用的避孕方法，其中一种方法须为高效避孕措施） ？ 高效避孕方法：口服、注射或埋植激素避孕药（与雌激素/黄体酮联用或单用黄体酮，可抑制排卵）；宫内节育器或宫内节育系统（例如：孕激素释放线圈）或男性受试者进行输精管切除术（证实输精管切除术后受试者的精液中不存在精子）。 6 有效避孕方法：含有杀精子泡沫、凝胶、薄膜、乳剂或栓剂的避孕套；含有杀精子泡沫、凝胶、薄膜、乳剂或栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈帽/穹窿帽）或不抑制排卵的口服激素避孕药。 注：当高效或有效避孕方法的当地指导原则与上述内容不一致时，必须遵守当地指导原则。 c. 不具有生育可能的女性患者不需要使用避孕措施。这类患者定义为：大于等于60岁女性患者或先天性不孕的女性患者，或 年龄大于等于40岁且小于60岁且停经达大于等于2个月的女性患者以及促卵泡激素（FSH）试验证实不具有生育可能（大于等于40 mlU/mL或大于等于40 IU/L）的患者，或进行了手术绝育（即，进行了子宫切除术或双侧卵巢切除术或输卵管结扎术）的女性患者。
排除标准	1 主要为“弥散”型AA（表现为弥散性头发脱落） 2 当前存在其他形式的脱发，包括但不限于：雄激素性脱发（IV级或更高级别[根据Hamilton-Norwood分类]男性型脱发或女性型脱发）、拔毛癖、休止期脱发、化疗引起的脱发或任何其他会干扰试验药物对AA的影响评估的伴随病症（例如：头癣、银屑病、红斑狼疮或二期梅毒）。 3 研究者认为，当前存在或既往存在不稳定型伴随疾病史且这些伴随疾病需要经常住院和/或频繁使用可能干扰研究参与的全身免疫抑制剂。 4 接受过如下治疗: a.皮质类固醇 i.随机分组前1周内对头皮或眉毛应用了外用皮质类固醇 ii.随机分组前8周内接受了全身皮质类固醇 iii.随机分组前8周内接受了用于治疗AA的病灶内皮质类固醇注射 iv.随机分组前8周内接受了关节内皮质类固醇注射 注：在筛选期间和整个研究期间允许使用鼻用、眼用或吸入类固醇b.JAK抑制剂 i. 随机分组前4周内对头皮应用了外用JAK抑制剂（例如：托法替尼、鲁索替尼） ii.随机分组前8周内接受了口服JAK抑制剂。 iii. 既往接受过口服JAK抑制剂（例如：托法替尼、鲁索替尼）治疗且应答不足（例如：在治疗至少12周后并未出现明显的末端毛发生长 c.随机分组前4周内接受了其他治疗AA的外用疗法（例如：地蒽酚、二苯基环丙烯酮或其他外用免疫疗法） d.随机分组前药物的5个半衰期内接受了单克隆抗体（例如：优特克诺单抗、司库奇尤单抗、阿达木单抗、dupilumab）治疗e.随机分组（访视2）时接受了丙磺舒治疗且研究期间无法停药（丙磺舒可能会增加巴瑞替尼的暴露量 f.随机分组前8周内接受了富血小板血浆治疗g.随机分组前4周内进行了光疗（对头皮病变进行的UV疗法和激光治疗h. 随机分组前4周内接受了用于治疗AA的HMG CoA还原酶抑制剂或“他汀类药物”（例如：辛伐他汀、辛伐他汀+依泽替米贝） i.随机分组前4周内接受了用于治疗AA的皮质类固醇j.在随机化前8周内接受了非那雄胺（或其他5α还原酶抑制剂）或米诺地尔（外用或口服） k.在随机化前8周内接受了免疫抑制剂（例如，甲氨蝶呤、环孢霉素、富马酸二甲酯衍生物、吗替麦考酚酯、IFNγ、硫唑嘌呤） 5 在随机化前4周内接受了阿普斯特或羟氯喹。5.丧失大部分能力或完全丧失能力，几乎无法进行自我照护，例如：卧床不起。 6 患有不受控制的动脉高血压，表现为坐姿重复测量的收缩压>160 mm Hg或舒张压>100 mm Hg。 7 .筛选前8周内进行过任何大手术，或者研究期间需要进行大手术且研究者认为（与礼来公司或其指定人员进行协商）参与试验会对患者造成不可接受的风险。 8 免疫功能不全且研究者认为参与研究会出现不可接受的风险。 9 筛选后12周内出现过如下任何一种情况：心肌梗死、不稳定型缺血性心脏病、卒中或纽约心脏病协会III/IV期心力衰竭。 10 存在VTE病史或研究者认为存在较高的VTE高风险，或者存在如下两种或多种VTE风险因素： a.t年龄>65岁 b.tBMI>35 kg/m2 c.t使用口服避孕药以及目前吸烟 11 既往存在或目前存在心血管、呼吸、肝脏、胃肠道、内分泌、血液、神经或神经精神疾病或其他任何研究者认为给予IP时可能造成不可接受的风险或干扰数据的判读的严重和/或不稳定的疾病史。 12 存在淋巴组织增生病史；或存在提示疑似淋巴组织增生性疾病（包括淋巴结病或脾肿大）的体征或症状；或患有原发性或复发性恶性疾病；或从有临床意义的恶性肿瘤中缓解达 13 目前出现或近期出现病毒、细菌、真菌或寄生虫感染和/或上述严重感染，包括但不限于如下： a.t筛选前12周内出现症状性带状疱疹感染。 b.t存在弥散性/复杂带状疱疹病史（例如：多发性皮肤受累、眼部带状疱疹、中枢神经系统受累或带状疱疹后神经痛）。 c.t随机分组时存在症状性单纯疱疹。 d.t存在活动性或慢性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒感染。 e.t家人与患有活动性结核病（TB）的人群接触且未接受适当明确的结核病预防治疗。 f.t目前存在活动性TB证据或既往存在活动性TB且未接受适当明确的治疗。 g.t在随机分组前4周内存在临床严重感染或接受了抗生素静脉注射（IV）治疗感染。 h.t随机分组后前4周内存在其他任何活动性或近期感染且研究者认为这些感染会对参与研究的患者造成不可接受的风险。 注：近期病毒性上呼吸道感染或单纯性尿路感染不应视为临床严重感染。 14 筛选前12个月内存在疱疹性湿疹病史。 15 既往出现过2次或更多次疱疹性湿疹。 16 存在任何预期需要使用全身用皮质类固醇或干扰研究参与或需要积极进行频繁监测的伴随疾病（例如：特应性皮炎、不稳定型慢性哮喘）。 17 在计划随机分组之前的12周内接种过活疫苗，或者预计在研究过程中需要/接种活疫苗（带状疱疹疫苗接种除外）。 注：将鼓励筛选前未接种过疫苗且符合带状疱疹疫苗接种资格的患者（根据当地指导原则）在随机分组之前接种疫苗；可在筛选期间接种活带状疱疹疫苗，但必须在随机分组前>4周IP给药前进行接种。非活带状疱疹疫苗至少需要接种两次，两次接种间隔8周。推荐已开始疫苗接种非活带状疱疹疫苗的患者在随机化之前至少4周接种第二剂疫苗。对于这两种疫苗，完成疫苗接种可能需要重新筛选患者，以符合筛选期的最大允许持续时间。如果患者在计划随机分组前4周内接受了带状疱疹疫苗接种，则将患者排除于研究。 18 筛选前2年内存在慢性酒精滥用、静脉注射药物滥用或其他非法药物滥用史。 19 存在严重不受控制的神经精神疾病（研究者视为有自杀风险或对如下任何问题回答为“是”）： a.t关于哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）“自杀意念”部分的问题4（主动自杀意念且有些自杀意念在无特定计划的情况下采取了行动）； b.t或者关于C-SSRS“自杀意念”部分的问题5（主动自杀意念且存在特定计划和企图）； c.t或者关于C-SSRS“自杀行为”部分的任何自杀相关行为（实际尝试、中断尝试、尝试失败、准备行动或行为）； 以及访视1前2个月内出现自杀意念或行为。 注：如果患者出现可归类为非自杀性自伤行为的自我伤害行为，未必一定要将患者排除于研究。如果出现这种情况，应按照要求将患者转诊至精神科医师或经过适当培训的专业人员那里。 20 筛选前4周内献血超过一个单位，或者计划在研究过程中献血。 21 筛选期存在心电图（ECG）异常且研究者人为该异常具有临床意义并会导致患者在参与研究后出现不可接受的风险。 22 存在活动性TB或潜伏性TB证据 a.t存在活动性TB证据，本研究中定义为： i.t通过筛选期PPD检测结果呈阳性（用药后大约48至72小时硬结≥5 mm，不考虑患者接种史）、病史、临床特征和异常胸部X光片证实。 ii.t可能会使用QuantiFERON-TB Gold检测或TSPOT.TB检测（在适用情况以及符合当地TB指导原则的情况下）而非PPD检测。如果检测结果并非阴性且存在活动性TB的临床证据，则患者将被排除于研究之外。 例外情况：存在活动性TB病史且有证据表明接受过适当治疗、自治疗完成后无再次暴露情况，并在筛选期进行了胸部X线检查同时符合其他入选标准的患者可入组研究。这些患者不需要进行PPD、QuantiFERON-TB Gold试验的方案特定TB检测或T SPOT.TB检测，但必须进行筛选期胸部X线检查。 23 b.存在未经治疗/治疗未充分或治疗不当的潜伏性TB证据，本研究中定义为： i.t通过筛选期PPD检测结果呈阳性（用药后大约48至72小时硬结≥5 mm，不考虑患者接种史），并无符合活动性TB的临床特征且筛选期胸部X线检查结果不存在活动性TB证据来证实；或 ii.t或者，PPD检测结果呈阳性且患者不存在符合活动性TB的病史或胸部X线检查结果，患者可能会进行QuantiFERON-TB Gold检测或TSPOT.？TB检测（在适用情况以及符合当地TB指导原则的情况下）。如果检测结果不呈阴性，则认为患者存在潜伏性TB（出于本研究的目的）；或 iii.t可能会使用QuantiFERON-TB Gold检测或TSPOT.TB检测（在适用情况以及符合当地TB指导原则的情况下）代替PPD检测。如果检测结果呈阳性，则认为患者存在潜伏性TB。如果检测结果不确定，则可能会在初始值后大约2周内重复进行一次检测。如果重复检测结果仍不呈阴性，则认为患者存在潜伏性TB（出于本研究的目的）。 例外情况：如果存在潜伏性TB证据的患者在随机分组之前完成了至少4周的适当治疗并同意完成试验期间的其余治疗，则患者可入组研究。 例外情况：存在潜伏性TB病史且有证据表明接受过适当治疗、自治疗完成后无再次暴露情况，并在筛选期进行了胸部X线检查同时符合其他入选标准的患者可入组研究。这些患者不需要进行PPD、QuantiFERON-TB Gold测试的方案特定TB检测或T SPOT.TB检测，但必须进行筛选期胸部X线检查。 24 HBV感染检测结果呈阳性，定义为： a.乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测结果呈阳性， b.t或者乙型肝炎核心抗体（HBcAb）和阳性HBV脱氧核糖核酸（DNA）检测结果呈阳性。 注：HBcAb检测结果呈阳性且HBV DNA检测结果呈阴性的患者可入组研究。由中心实验室进行确定筛选期符合上述标准的患者，在将在研究期间对这些患者进行检测。 25 存在HCV感染（抗丙型肝炎抗体检测结果呈阳性并证实存在HCV核糖核酸[RNA]） 注：对既往HCV感染明确进行过抗HCV治疗且HCV RNA检测结果呈阴性的患者可入组研究。 26 存在HIV感染和/或HIV抗体检测结果呈阳性证据。 27 筛选期实验室检查值（包括促甲状腺激素[TSH]）超出人群或研究中心的参考范围且研究者认为这会在患者参与研究后造成不可接受的风险。 注：正在接受甲状腺素作为替代疗法的患者可参与本研究，但前提是患者已接受稳定治疗持续达≥12周且TSH水平介于实验室参考范围内。对于接受稳定甲状腺素替代疗法且TSH水平略低于实验室正常参考范围的患者，如果治疗医师证实甲状腺素替代疗法对患者而言足够，则患者可参与研究。 28 筛选期实验室检查出现如下任何特定的异常： a.tAST或ALT≥2×正常范围上限（ULN） b.t碱性磷酸酶（ALP）≥2×ULN c.tTBL≥1.5×ULN d.t血红蛋白 29 在研究期间不能或不愿意留出时间和/或不愿意遵循研究限制/程序。 30 目前正在参与其他任何涉及IP的临床研究或与本研究的科学性和医学性不兼容的任何其他类型的医学研究。 31 过去30天内参与过IP相关临床研究。如果既往IP具有较长的半衰期（2周或更长时间），则至少3个月或5个半衰期（以较长时间为准）应视为可接受。 32 既往曾在本研究或巴瑞替尼的其他研究中接受过随机分组。 33 患者为与本研究直接相关的中心工作人员和/或其直系亲属。直系亲属定义为配偶、父母、子女或兄弟姐妹，无论是存在生物学关系还是法律上收养。 34 患者为礼来或Incyte的员工或其指定人员。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:巴瑞替尼片4mg 用法用量:片剂：规格4mg；口服一天一次，每次4mg，用药时程：连续用药共计88周 2 中文通用名:巴瑞替尼片2mg 用法用量:片剂：规格2mg；口服一天一次，每次2mg，用药时程：连续用药共计88周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂4mg 用法用量:片剂：规格4mg；口服一天一次，每次4mg，用药时程：连续用药共计88周 2 中文通用名:安慰剂2mg 用法用量:片剂：规格2mg；口服一天一次，每次2mg，用药时程：连续用药共计88周

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AA-IGA达到0或1分且改善≥2分的患者比例 第36周时 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AA-IGA达到0或1分且改善≥2分的患者比例 第16周和第24周时 有效性指标+安全性指标 2 SALT相比基线的变化百分比 第12周时 有效性指标+安全性指标 3 达到SALT90的患者比例 第24周和第36周时 有效性指标+安全性指标 4 实现SALT评分绝对值≤10分的患者比例 第24周和第36周时 有效性指标+安全性指标 5 头发评估PRO评分达到0或1分的患者比例 第16周、第24周和第36周时 有效性指标+安全性指标

1	姓名	杨勤萍	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13601927866	Email	dxq93216@medmail.com.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市乌鲁木齐中路12号
	邮编	200040	单位名称	复旦大学附属华山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属华山医院	杨勤萍	中国	上海市	上海市
2	首都医科大学附属北京友谊医院	李邻峰	中国	北京市	北京市
3	上海市皮肤病医院	丁杨峰	中国	上海市	上海市
4	天津医科大学总医院	刘全忠	中国	天津市	天津市
5	中国人民解放军总医院	李承新	中国	北京市	北京市
6	北京大学第三医院	张春雷	中国	北京市	北京市
7	西安交通大学医学院第二附属医院	耿松梅	中国	陕西省	西安市
8	浙江省人民医院	潘卫利	中国	浙江省	杭州市
9	江苏省人民医院	范卫新	中国	江苏省	南京市
10	上海交通大学医学院附属瑞金医院	郑捷	中国	上海市	上海市
11	江苏大学附属医院	李遇梅	中国	江苏省	镇江市
12	首付医科大学附属北京朝阳医院	何焱玲	中国	北京市	北京市
13	山西医科大学第一医院	郭书萍	中国	山西省	太原市
14	香港大学深圳医院	刘晓明	中国	广东省	深圳市
15	中南大学湘雅医院	李吉	中国	湖南省	长沙市
16	中国医学科学院皮肤病研究所	姜祎群	中国	江苏省	南京市
17	浙江大学医学院附属第二医院	吕中法	中国	浙江省	杭州市
18	广东省皮肤病医院	杨斌	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2019-11-13
2	复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2020-02-06

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 70 ； 国际: 476 ；
已入组人数	国内: 68 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-04-17；     国际：2019-07-08；
第一例受试者入组日期	国内：2020-04-24；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；