天津注射用重组人凝血因子VIIIIII期临床试验-评价注射用重组人凝血因子Ⅷ安全性和有效性研究

登记号	CTR20192707	试验状态	已完成
申请人联系人	沈虎	首次公示信息日期	2020-01-16
申请人名称	成都蓉生药业有限责任公司

登记号	CTR20192707
相关登记号	CTR20191464,
药物名称	注射用重组人凝血因子VIII
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	重型血友病A
试验专业题目	评价重组人凝血因子Ⅷ在12至65岁重型PTPs中有效性和安全性及药代动力学特征的单臂、开放、多中心临床试验
试验通俗题目	评价注射用重组人凝血因子Ⅷ安全性和有效性研究
试验方案编号	RS-rFVIII-02;第1.0版	方案最新版本号	RS-rFVIII-02;第2.0版
版本日期:	2020-11-13	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	沈虎	联系人座机	028-84418651	联系人手机号	18011432530
联系人Email	shenhu@sinopharm.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-四川省成都市高新区起步园科园南路7号	联系人邮编	610041

1.评价重型血友病A患者给予注射用重组人凝血因子Ⅷ制剂进行按需治疗和预防治疗的有效性和安全性。 2.观察注射用重组人凝血因子Ⅷ在血友病A患者中单次给药和持续给药后的药代动力学特征，并计算药代动力学参数。 3.探索性观察围手术期的重型血友病A患者使用注射用重组人凝血因子Ⅷ的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	12岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 12岁≤年龄≤65岁 2 临床确诊为重型血友病A患者（重型定义为：筛选期或既往有检测结果证实的凝血因子Ⅷ活性＜1%） 3 既往相关证据可以证实接受过凝血因子Ⅷ治疗，且暴露日≥150天 4 所有具备生育能力的受试者需在首次给药后直至研究完成后3个月内采取有效的避孕措施 5 可纳入择期手术的受试者，但需研究者确认研究中心具备相应条件方可纳入 6 成年受试者自愿签署知情同意书，未成年受试者经其法定监护人同意并自愿签署知情同意书
排除标准	1 合并血友病A以外的其他确诊的出血性疾病 2 对重组人凝血因子Ⅷ制剂任何成分（包括鼠类或仓鼠蛋白等）有过敏史的患者 3 严重贫血且需要输血的患者 4 有严重的心血管伴随疾病：包括不稳定型心绞痛、恶性心律失常、急性心肌梗死、心功能不全3级以上、1种或1种以上抗高血压药物治疗仍控制不佳的高血压（控制不佳的标准：收缩压≥160mmHg 或舒张压≥100mmHg） 5 有明显的精神障碍、癫痫病史的患者，无行为能力或认知功能障碍的患者，有吸毒史者 6 既往6个月内有脑卒中病史（脑出血、脑梗塞）或深静脉血栓史 7 筛选前1个月内参加过其他临床试验者（参加Rs-rFⅧ-01研究除外） 8 筛选期经Nijmegen改良的Bethesda法检测FⅧ抑制物滴度≥0.6BU/ml或有确诊的FⅧ抑制物史 9 明显的肝肾功能损伤：ALT 或AST＞2×ULN，或总胆红素＞2×ULN 或血清肌酐＞1.5×ULN；血小板计数＜80×109/L 10 人类免疫缺陷病毒（艾滋病病毒）抗体阳性的患者 11 首次给药前14天内使用过任何抗凝或抗血小板药物治疗或临床试验期间需要使用抗凝或抗血小板药物治疗的患者 12 首次给药前7天内或计划于研究期间使用系统性免疫调节药物（如皮质类固醇类药物、α-干扰素、免疫球蛋白、环磷酰胺、环孢菌素、抗肿瘤坏死因子） 13 首次给药前4天（96小时）内使用过其他治疗血友病A的药物，包括重组FⅧ、血源性FⅧ、冷沉淀、新鲜血浆、DDAVP 14 计划于研究期间使用试验药物类似的药物或针对血友病 A 的其他治疗 15 研究者判定不适宜参加的受试者

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用重组人凝血因子VIII 用法用量:注射剂（无菌粉末）；1000IU/瓶；在无菌操作下，按标示量（4ml）使用室温生理盐水（0.9%氯化钠注射液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药;PK给药剂量50IU/Kg，单次给药；按需治疗用量及用药时程参照《血友病诊断与治疗中国专家公示（2017年版）》；预防治疗用量：25-40IU/Kg，隔日一次或每周三次。 2 中文通用名:注射用重组人凝血因子Ⅷ 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂（无菌粉末） 规格:1000IU/瓶 用法用量:在无菌操作下，按标示量（4ml）使用室温生理盐水（0.9%氯化钠注射液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药 用药时程:PK给药剂量50IU/Kg，单次给药；按需治疗用量及用药时程参照《血友病诊断与治疗中国专家公示（2017年版）》；预防治疗用量：25-40IU/Kg，隔日一次或每周三次 3 中文通用名:注射用重组人凝血因子Ⅷ 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂（无菌粉末） 规格:1000IU/瓶 用法用量:在无菌操作下，按标示量（4ml）使用室温生理盐水（0.9%氯化钠注射液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药 用药时程:PK给药剂量50IU/Kg，单次给药；按需治疗用量及用药时程参照《血友病诊断与治疗中国专家公示（2017年版）》；预防治疗用量：25-40IU/Kg，隔日一次或每周三次 4 中文通用名:注射用重组人凝血因子Ⅷ 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂（无菌粉末） 规格:1000IU/瓶 用法用量:在无菌操作下，按标示量（4ml）使用室温生理盐水（0.9%氯化钠注射液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药 用药时程:PK给药剂量50IU/Kg，单次给药；按需治疗用量及用药时程参照《血友病诊断与治疗中国专家公示（2017年版）》；预防治疗用量：25-40IU/Kg，隔日一次或每周三次 5 中文通用名:注射用重组人凝血因子Ⅷ 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂（无菌粉末） 规格:1000IU/瓶 用法用量:在无菌操作下，按标示量（4ml）使用室温生理盐水（0.9%氯化钠注射液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药 用药时程:PK给药剂量50IU/Kg，单次给药；按需治疗用量及用药时程参照《血友病诊断与治疗中国专家公示（2017年版）》；预防治疗用量：25-40IU/Kg，隔日一次或每周三次 6 中文通用名:注射用重组人凝血因子Ⅷ 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂（无菌粉末） 规格:1000IU/瓶 用法用量:在无菌操作下，按标示量（4ml）使用室温生理盐水（0.9%氯化钠注射液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药 用药时程:PK给药剂量50IU/Kg，单次给药；按需治疗用量及用药时程参照《血友病诊断与治疗中国专家公示（2017年版）》；预防治疗用量：25-40IU/Kg，隔日一次或每周三次 7 中文通用名:注射用重组人凝血因子Ⅷ 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂（无菌粉末） 规格:1000IU/瓶 用法用量:在无菌操作下，按标示量（4ml）使用室温生理盐水（0.9%氯化钠注射液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药 用药时程:PK给药剂量50IU/Kg，单次给药；按需治疗用量及用药时程参照《血友病诊断与治疗中国专家公示（2017年版）》；预防治疗用量：25-40IU/Kg，隔日一次或每周三次 8 中文通用名:注射用重组人凝血因子Ⅷ 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:注射剂（无菌粉末） 规格:1000IU/瓶 用法用量:在无菌操作下，按标示量（4ml）使用室温生理盐水（0.9%氯化钠注射液）复溶冻干粉后，进行静脉注射给药 用药时程:PK给药剂量50IU/Kg，单次给药；按需治疗用量及用药时程参照《血友病诊断与治疗中国专家公示（2017年版）》；预防治疗用量：25-40IU/Kg，隔日一次或每周三次

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 按需治疗期出血症状和体征改善评分 每次按需使用试验药物后 有效性指标 2 预防治疗期的年化出血率 第一次预防用药后至最后一次预防用药后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 预防治疗与按需治疗年化出血率的比较 第一次按需治疗后至最后一次预防用药后 有效性指标 2 首次给药、首次PK给药和重复PK给药的给药结束后15分钟的凝血因子Ⅷ活性回收率 首次给药后15分钟、首次PK给药后15分钟、重复PK给药后15分钟 有效性指标 3 按需治疗前后和预防治疗前后分别血友病关节健康评估表（Haemophilia Joint Health Score, HJHS）的变化情况及比较 第一次按需治疗后至最后一次预防用药后 有效性指标 4 按需治疗前后和预防治疗前后分别受试者EQ-5D健康量表的变化情况及比较 第一次按需治疗后至最后一次预防用药后 有效性指标+安全性指标 5 若出现突破性出血，重组人凝血因子Ⅷ治疗突破性出血的出血症状和体征改善评分 每一次突破性出血使用试验药物后 有效性指标 6 若出现可评估的手术病例，重组人凝血因子Ⅷ手术治疗的总体疗效评估 每一次受试者手术后 有效性指标 7 生命体征、体格检查、实验室检查、心电图检查和不良事件（不良事件包括但不限于：输液反应、过敏反应、凝血因子Ⅷ抑制物形成、血栓形成） 首次用药至末次用药后 安全性指标

1	姓名	张磊	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13502118379	Email	zhanglei1@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院	张磊	中国	天津市	天津市
2	济南市中心医院	陈昀	中国	山东省	济南市
3	常州市第一人民医院	谢小宝	中国	江苏省	常州市
4	郑州人民医院	郭树霞	中国	河南省	郑州市
5	昆明医科大学第二附属医院	周泽平	中国	云南省	昆明市
6	河南省肿瘤医院	周虎	中国	河南省	郑州市
7	宝鸡市中心医院	姚亚洲	中国	陕西省	宝鸡市
8	中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院	伊晓林	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	苏州大学附属第一医院	余自强	中国	江苏省	苏州市
10	河北医科大学第三医院	张金巧	中国	河北省	石家庄市
11	成都市妇女儿童中心医院	周敏	中国	四川省	成都市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-11-10

已完成

目标入组人数	国内: 60 ；
已入组人数	国内: 61 ；
实际入组总人数	国内: 61  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-12-26；
第一例受试者入组日期	国内：2019-12-26；
试验完成日期	国内：2021-11-28；