北京Ipatasertib片III期临床试验-ipatasertib联合阿替利珠单抗和紫杉醇治疗1L mTNBC的研究

登记号	CTR20200781	试验状态	主动终止
申请人联系人	刘馨心	首次公示信息日期	2020-07-07
申请人名称	F. Hoffmann-La Roche Ltd/ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20200781
相关登记号	CTR20182270,CTR20171524
药物名称	Ipatasertib片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	转移性三阴性乳腺癌
试验专业题目	一项评价ipatasertib联合atezolizumab和紫杉醇治疗局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者的III期、双盲、安慰剂对照、随机研究
试验通俗题目	ipatasertib联合阿替利珠单抗和紫杉醇治疗1L mTNBC的研究
试验方案编号	CO41101；版本号V3	方案最新版本号	V3
版本日期:	2019-09-20	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	刘馨心	联系人座机	010-65623448	联系人手机号
联系人Email	cindy.liu.cl1@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区东大桥9号侨福芳草地C座5层	联系人邮编	100020

本研究将在既往未接受过治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者中，评价ipatasertib+atezolizumab+紫杉醇联合治疗的有效性、安全性和药代动力学。PD-L1非阳性肿瘤患者和PD-L1阳性肿瘤患者将分别单独入组队列1和队列2。将在两个独立入组的队列（队列1和队列2）中评价ipatasertib、atezolizumab和紫杉醇联合用药，并将在队列1中评价ipatasertib和紫杉醇联合用药。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 不限岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 女性或男性，在签署知情同意书时年龄≥18岁 3 根据研究者的判断，有意愿和能力完成所有研究相关评估（包括PRO评估） 4 根据RECIST v1.1判定，患有可测量的疾病（只有在放射治疗后明确记录到该部位存在疾病进展的情况下，方可将既往接受过放疗的病变视为可测量病变。） 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0-1分 6 第1周期第1天首次研究治疗前14天内血液和器官功能充足，采用以下定义标准： –1).中性粒细胞（ANC≥1500/μL） –2).血红蛋白≥9 g/dL –3).血小板计数≥100,000/μL –4).血清白蛋白≥3 g/dL –5).总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），以下情况例外： 血清胆红素水平≤3×ULN的已知Gilbert综合征患者可入选研究。 –6).AST和ALT≤2.5×ULN，以下情况例外： 有记录确诊为肝或骨转移患者的AST和ALT可≤5×ULN。 –7).ALP≤2×ULN，除外以下情况： 已知累及肝脏患者的ALP可≤5 × ULN。 已知累及骨骼患者的ALP可≤7 × ULN。 –8).PTT（或aPTT）和INR≤1.5×ULN（除外接受抗凝治疗的患者） 接受肝素治疗患者的PTT（或aPTT）应在1.5×和2.5×ULN（或开始肝素治疗之前的患者数值）之间。接受香豆素衍生物治疗的患者间隔1-4天的2个连续测量值INR应在2.0和3.0之间。患者应接受稳定的抗凝治疗方案。 –9).血清肌酐＜1.5×ULN，或者根据Cockroft-Gault肾小球滤过率估计值结果，肌酐清除率≥50 mL/min： ((140-年龄) ×（体重( kg) ）× 0.85 (如为女性) )/(72 ×（血清肌酐 ( mg/dL)）) –10).空腹总血糖≤150 mg/dL和血红蛋白A1C（HbA1C）≤7.5% 7 预期寿命至少6个月 8 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免与异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐卵，如下所述： 女性必须保持禁欲或使用每年失败率＜1%的避孕方法，在治疗期间，或ipatasertib/安慰剂末次给药后至少28天，或atezolizumab/安慰剂末次给药后5个月，或紫杉醇末次给药后6个月（以后发生者为准）进行避孕，并同意在同一时期内避免捐卵。 若女性患者已经发生月经初潮但尚未达到绝经后状态（连续≥12个月无月经，且除绝经之外无其他原因）并且未因手术（即，切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）而永久不育，则认为该女性有生育能力。有生育能力的定义可进行调整，与当地指南或法规保持一致。 在一致和正确使用的情况下，每年失败率小于1%的避孕方法包括：与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管结扎、男性绝育、子宫内激素-释放系统（铜制宫内避孕器）以及禁止性生活。 对于乳腺癌患者，可根据特定国家和当地要求采用激素避孕法。 禁欲的可靠性应该结合临床试验的持续时间、患者的首选和常规生活方式进行评价。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温以及排卵期后避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。如果按照当地的指导指南或法规要求，当地认可的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。 9 对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下： 在女性伴侣具有生育能力的情况下，男性必须避免性生活，或使用避孕套加另一种避孕方法（两者联用每年的失败率小于1%），在治疗期间和ipatasertib/安慰剂末次给药后28天内或紫杉醇末次给药后6个月内（以较晚发生者为准）避孕。而且，在此期间，男性患者不得捐精。 在女性伴侣已怀孕的情况下，男性必须避免性生活，或在治疗期间和ipatasertib/安慰剂末次给药后28天内或紫杉醇末次给药后6个月内（以较晚发生者为准）使用避孕套，以避免药物暴露于胚胎。 在一致和正确使用的情况下，每年失败率小于1%的避孕方法包括：与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕、双侧输卵管结扎、男性绝育、子宫内激素-释放系统（铜制宫内避孕器）以及禁止性生活。 禁欲的可靠性应该结合临床试验的持续时间、患者的首选和常规生活方式进行评价。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温以及排卵期后避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。如果按照当地的指导指南或法规要求，当地认可的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。 10 对于入组扩展期（如中国扩展期）的任何患者：患者可以是具有中国血统的中国大陆、中国香港或中国台湾的现住居民。 11 如果肿瘤PD-L1状态未知或为非阳性，则适合接受紫杉醇单药治疗；如果肿瘤PD-L1状态为阳性，则适合接受紫杉醇 + atezolizumab治疗 12 组织学确诊为不可手术、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，不能接受根治切除术治疗
排除标准	1 不能依从研究和随访程序 2 存在会干扰肠吸收或导致受试者无法或不愿意吞咽药丸的吸收不良综合征或其他病史 3 需要全身抗微生物治疗的活动性感染（包括抗生素、抗真菌药物和抗病毒药物） 4 已知HIV感染（筛选时HIV检测必须为阴性） 5 已知有临床意义的Child-Pugh B或C级肝病病史，包括活动性病毒或其他肝炎（例如，筛选时乙肝表面抗原[HBsAg]或丙肝病毒[HCV]抗体阳性）、当前药物或酒精滥用，或肝硬化 6 目前正在进行HBV的抗病毒治疗 7 第1周期第1天之前28天内接受过重大手术、开放式组织活检或受过重大外伤，或预计需要在研究期间接受一次重大手术 8 在研究期间或ipatasertib/安慰剂末次给药后28天内、atezolizumab/安慰剂末次给药后5个月内和紫杉醇末次给药后6个月内（以较晚发生者为准）妊娠或哺乳，或打算妊娠 9 纽约心脏病协会II、III或IV级心力衰竭；左心室射血分数小于50%；或需要药物治疗的活动性室性心律失常 10 当前不稳定型心绞痛，或第1周期第1天之前6个月内的心肌梗死病史 11 先天性长QT综合征或通过使用Fridericia公式校正筛选QT间期（QTcF）＞480 ms 12 接受当前治疗药物的剂量已知可引起有临床意义的QT/QTc间期延长 13 存在研究者判断有临床意义的心电图异常现病史或既往史（包括完全左束支传导阻滞、二度或三度心脏传导阻滞或既往心肌梗死的证据） 14 慢性疾病需要每天＞10 mg的强的松皮质激素治疗，或等剂量的其他抗炎皮质激素、或免疫抑制剂治疗 15 第1周期第1天之前14天内接受过已批准或研究中的癌症治疗 16 根据合并疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果，研究者判断，合理地怀疑与研究药物有禁忌、或可能影响结果解释、或使患者处于较高治疗并发症风险的某种疾病或状况 17 在筛选期间或放射学评估之前，利用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）确定存在脊髓转移或已知有转移史 18 患有已知CNS疾病，除外经治疗的无症状CNS转移，前提是符合所有以下标准： –1).仅允许存在幕上转移和小脑转移（即，中脑、脑桥、延髓或脊髓无转移灶） –2).CNS疾病无需皮质类固醇持续治疗 –3).在随机分组前7天内未进行立体定向放射治疗或随机分组前14天内未进行全脑放射治疗 –4).在CNS定向治疗结束后至筛选期放射影像学检查之间无期中进展证据 19 已知携带生殖系BRCA1/2有害突变，除外患者不适合接受PARP抑制剂治疗 20 既往针对不可手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的任何系统性治疗 21 既往治疗中出现未缓解的、有临床意义的毒性反应，除外脱发和1级周围神经病变 22 为控制疼痛，在外周部位（例如骨转移）接受姑息性放疗并且其末次治疗在第1周期第1天的14天之前已完成的患者，如果他们的所有急性、可逆反应已恢复（例如：恢复至1级或入组时已消退），则可能纳入本研究 23 未控制的胸腔积液、心包积液或腹水 24 未控制的肿瘤相关疼痛 25 未控制的高钙血症（例如：＞1.5 mmol/L离子钙、或钙＞12 mg/dL或校正血清钙大于ULN）或需要继续使用二磷酸盐的有症状的高钙血症 26 第1周期第1天之前5年内除乳腺癌以外的恶性肿瘤，除外经合适治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌或1期子宫癌 27 已知对研究治疗的任何组成部分过敏或有禁忌，包括紫杉醇辅料蓖麻油酸甘油酯 28 ≥2级周围神经病变 29 需要胰岛素治疗的1型或2型糖尿病史 30 ≥2级未控制的或未经治疗的高胆固醇血症或高甘油三酯血症 31 有活动性炎性肠病现病史或既往史（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）或活动性肠道炎症（例如，憩室炎） 32 肺部疾病：非感染性肺炎、间质性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、曲霉菌病、活动性结核病或机会性感染史（肺孢子菌肺炎或巨细胞病毒肺炎） 33 启用研究药物之前，2周内或5个药物清除半衰期内（以时间较长者为准）使用强CYP3A抑制剂或强CYP3A诱导剂 34 既往使用Akt抑制剂治疗 35 当前患有自身免疫性疾病或免疫缺陷或具有相关病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症 36 患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎，或胸部CT扫描筛选时发现活动性肺炎证据 37 既往接受过异体干细胞移植或实体器官移植 38 研究治疗开始前4周内接种过减毒活疫苗，或在atezolizumab治疗期间或atezolizumab末次给药后5个月内预期需要接种此类疫苗 39 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应病史 40 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人源抗体过敏 41 开始研究治疗前4周内或药物5个半衰期内（以较长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2） 42 在开始研究治疗前2周内接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α[TNF-α药物），或在研究期间预期需要全身免疫抑制药物治疗

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:ipatasertib 用法用量:片剂，100mg/片或200mg/片,400mg口服QD，每28天周期的第1-21日服用。 2 中文通用名:atezolizumab 用法用量:注射液，840mg/14ml,840mg静脉注射，Q2W。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Ipatasertib安慰剂 用法用量:片剂，100mg/片或200mg/片,400mg口服QD，每28天周期的第1-21日服用。 2 中文通用名:Atezolizumab安慰剂 用法用量:注射液，840mg/14ml,840mg静脉注射，Q2W。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 随机分组后经研究者评估的无疾病进展生存期（PFS），定义为在当地根据实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECIST v1.1），自随机分组至首次发生疾病进展的时间，或至全因死亡的时间（以先发生者为准） 当观察到所有约239起（队列一）/228起（队列二）PFS事件PFS事件或末例患者进行随机分组时（以发生较晚者为准），将进行PFS主要分析。 有效性指标 2 随机分组后总生存期（OS），定义为随机分组至全因死亡的间隔时间 最终OS分析将在首例患者入组后约49个月（队列一）/70个月（队列二）进行。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR），定义为由研究者根据RECIST v1.1，评估患者出现完全缓解（CR）或部分缓解（PR）（连续两次缓解间隔≥4周）的患者比例。 否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估 有效性指标 2 缓解持续时间（DOR），指由研究者依据RECIST V1.1判定从首次出现有记录的客观缓解开始至首次出现疾病进展，或至全因死亡的时间（以先发生者为准） 否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估 有效性指标 3 临床获益率（CBR）定义为由研究者根据RECIST v1.1判定出现CR、PR或疾病稳定保持≥24周的患者比例 否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估 有效性指标 4 评价以下相关的功能（角色，身体）、总体健康状况（GHS）/生活质量（QoL）的患者报告结局（PRO）： – 比较Ipatasertib + 紫杉醇联用与紫杉醇单用治疗PD-L1非阳性肿瘤患者（队列1中B组 vs C组） – 比较atezolizumab + ipatasertib + 紫杉醇联用与ipatasertib + 紫杉醇联用治疗PD-L1非阳性肿瘤患者（队列1中A组 vs B组） – Ipatasertib + 紫杉醇 + atezolizumab联合治疗与对照组治疗相比（队列1中A组 vs C组，队列2中A组 vs B组） 基于以下终点，通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-核心30（EORTC QLQ-C30）的功能和GHS/QoL量表测量： 根据EORTC QLQ-C30的功能和GHS/QoL量表进行测量，各评估时间点和治疗组间功能（角色，身体）和GHS/QoL的平均评分和较基线评分的平均变化 否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估 有效性指标 5 基于PFS、OS和ORR，评价atezolizumab联合ipatasertib和紫杉醇治疗PD-L1非阳性肿瘤患者的有效性（队列1的A组 vs B组） 否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估 有效性指标 6 基于PFS、OS、ORR、DOR和CBR，独立评价在各队列的PIK3CA/AKT1/PTEN突变的肿瘤患者中试验组治疗与对照组治疗相比的有效性 否则基于肿瘤负荷的所有主要和次要终点，将根据当地放射科医师或研究者所进行的放射学（或影像学，如果适用）结果进行评估 有效性指标 7 不良事件的发生率和严重程度，严重程度由研究者根据NCI不良事件通用术语标准第5.0版（NCI CTCAE v5.0）确定 从首例患者入组到两个队列均完成PFS主要分析期间，大约每6个月评价一次 安全性指标 8 目标生命体征相对基线的变化 从首例患者入组到两个队列均完成PFS主要分析期间，大约每6个月评价一次 安全性指标 9 目标临床实验室检测结果相对基线的变化 从首例患者入组到两个队列均完成PFS主要分析期间，大约每6个月评价一次 安全性指标

1	姓名	徐兵河	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13501028690	Email	xubinghe@medmail.com.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京市	北京市
2	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
3	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
4	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
5	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
6	四川大学华西医院	郑鸿	中国	四川省	成都市
7	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
8	中山大学附属肿瘤医院	袁中玉	中国	广东省	广州市
9	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
10	上海瑞金医院	沈坤炜	中国	上海市	上海市
11	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
12	河北医科大学第四医院	耿翠芝	中国	河北省	石家庄市
13	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	赵文和	中国	浙江省	杭州市
14	北京肿瘤医院	李惠平	中国	北京市	北京市
15	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
16	江苏省肿瘤医院	冯继峰	中国	江苏省	南京市
17	广东省中医院	陈前军	中国	广东省	广州市
18	重庆医科大学第一附属医院	程巧	中国	重庆市	重庆市
19	临沂市肿瘤医院	王京芬	中国	山东省	临沂市
20	华中科技大学同济医学院附属协和医院	程晶	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-04-17

主动终止

目标入组人数	国内: 171 ； 国际: 1155 ；
已入组人数	国内: 0 ； 国际: 117 ；
实际入组总人数	国内: 0  ； 国际: 117 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：NA；     国际：2019-11-25；
第一例受试者入组日期	国内：NA；     国际：2020-02-10；
试验完成日期	国内：2020-09-17；     国际：2020-09-17；