上海BYL719III期临床试验-在有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，评估alpelisib（BYL719）联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性

登记号	CTR20201098	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2021-01-28
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Novartis Pharma Stein AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20201098
相关登记号	暂无
药物名称	BYL719
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	alpelisib（BYL719）联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者的维持治疗
试验专业题目	在有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中评估alpelisib（BYL719）联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性的两部分、多中心、随机（1:1）、双盲、安慰剂对照的III期研究
试验通俗题目	在有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，评估alpelisib（BYL719）联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性
试验方案编号	CBYL719G12301	方案最新版本号	V01
版本日期:	2021-01-08	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132,800-8101555	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-针织路23号楼3层	联系人邮编	100004

在紫杉烷联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗进行诱导治疗（一线疗法）后有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，与alpelisib匹配安慰剂相比较，评价alpelisib联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 参加研究之前必须签署知情同意书。 2 在签署知情同意书时受试者为 ≥ 18岁成人，在进行任何试验相关活动之前要按照当地指南签署知情同意书。 3 受试者患有经组织学检查证实的晚期HER2阳性乳腺癌（不适于手术的局部病变或转移性病变）。 4 仅适用于第2部分：经诺华指定的中心实验室确定受试者入组前肿瘤组织中存在PIK3CA突变。必须提供由新活检或存档的活检组织制得的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织块或FFPE未染色玻片。 5 受试者已接受研究前诱导治疗（即最多6个周期（且包括第6个周期）的紫杉烷（多西他赛、紫杉醇或nab-紫杉醇）联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）。如果是因毒性停药，允许应用至少4个周期的紫杉烷治疗。 6 受试者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。 7 受试者有充分的骨髓和器官功能，如以下实验室检查值定义（由中心实验室评估合格性）（详见研究方案）
排除标准	1 既往接受过任何PI3K、mTOR或AKT抑制剂治疗的受试者。 2 已知对alpelisib、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或其辅料过敏的受试者。 3 筛选时为炎性乳腺癌的受试者。 4 同时应用其他抗癌治疗的受试者，除外HR阳性受试者的内分泌治疗。 5 Child Pugh评分为B或C的受试者。 6 随机前 ≤ 4周内应用了放疗或 ≤ 2周内应用了局部姑息性放疗，且尚未从这些治疗的相关副作用（除外脱发）中恢复至 ≤ 1级的受试者。 7 并发恶性肿瘤或研究入组3年内有恶性肿瘤的受试者，但除外经充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑素瘤性皮肤癌或经根治性切除的宫颈癌。 8 有CNS受累的受试者。如果受试者符合以下3项标准，则合格参加试验：n？t研究开始前 ≥ 28天已完成了CNS转移的既往治疗（包括放疗和/或手术）n？t筛选时CNS肿瘤是临床稳定的n？t受试者没有应用类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移 9 在研究前诱导治疗期间或之后、在首次给药alpelisib（或在第2部分给药alpelisib/alpelisib匹配安慰剂）之前有疾病进展证据的受试者。 10 根据FPG和HbA1c，确诊为I型糖尿病或未能控制的II型糖尿病的受试者（参见入选标准7）。 11 根据研究者判断，有胃肠道（GI）功能损害或胃肠道疾病，可明显改变研究药物吸收（例如，溃疡性疾病、不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）的受试者。 12 筛选1年内已知有急性胰腺炎病史的受试者或是有慢性胰腺炎既往史的受试者 13 未能控制的高血压，定义为收缩压（SBP）≥ 160 mmHg和/或舒张压（DBP）≥ 100 mmHg，伴或不伴抗高血压药物。在筛选前允许开始应用或调整抗高血压药物。 14 有任何其他重度和/或未能控制的并发疾病的受试者，经研究者判断，这些疾病将限制受试者参加临床研究（例如，慢性活动性肝炎[除非当地法规或相关要求规定，否则不强制检测]）、重度肝功能损害等）。 15 目前记录有肺部炎症/间质性肺疾病的受试者（应审核研究入组前为肿瘤评估目的进行的胸部计算机断层扫描（CT）影像学资料，以确认没有相关的肺部并发症存在）。 16 存在有临床意义的、未能控制的心脏病和/或有近期心脏事件的受试者（详见研究方案） 17 有重度皮肤反应病史的受试者，如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形性红斑（EM）或中毒性表皮坏死松解症（TEN），或药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性综合征（DRESS）。 18 有未缓解的颌骨骨坏死（ONJ）的受试者 19 目前正在接受以下任何药物治疗的受试者，且不能在治疗开始前至少7天停用：na. 强效CYP3A4诱导剂nb. BCRP抑制剂nc. 蒽环类药物 20 目前正在应用全身性皮质类固醇治疗的受试者或研究药物开始给药前 ≤ 2周内应用了全身性皮质类固醇治疗的受试者，或尚未完全从此类治疗副作用中恢复的受试者。 21 有生育能力的女性受试者（定义为所有生理上有能力怀孕的女性），除非她们在应用研究治疗期间和停止研究治疗后7个月内使用高效的避孕方法。（高效避孕方法类型详见研究方案） 22 开始研究治疗前，正在哺乳（哺乳期）的受试者或通过血清（hCG）试验阳性确认已妊娠的受试者。 23 应用研究治疗期间以及停止alpelisib、曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗后1周内，不愿意在性交中使用避孕套的性活跃男性受试者。男性参与者不能在上述时间段内捐献精子。最终按照当地法规执行，并将在ICF中进行描述。 24 在研究治疗开始前30天内或在所用试验产品5个半衰期内（以时间较长者为准）参加过先前研究性试验的受试者。 25 受试者不能理解和遵守研究说明和要求。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BYL719 英文通用名:BYL719 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg；200mg 用法用量:剂量：第一部分队列A300mg；队列B250mg；队列C200mg;第二部分剂量取决于第一部分确定的安全推荐剂量。用法用量：以上均每日一次； 用药时程:21天为一个周期,每日一次持续给药
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 英文通用名:Placebo 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg；200mg 用法用量:剂量：第一部分队列A300mg；队列B250mg；队列C200mg;第二部分剂量取决于第一部分确定的安全推荐剂量。用法用量：以上均每日一次； 用药时程:21天为一个周期,每日一次持续给药

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一部分：alpelisib联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的前6周内，alpelisib各剂量水平的剂量限制性毒性发生率 6周 安全性指标 2 第二部分：PFS，基于当地研究者评估并采用RECIST 1.1标准 16.7个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一部分：安全性：根据不良事件通用术语标准（CTCAE）版本4.03：不良事件发生率、类型和严重程度n耐受性：所有药物组分的给药中断、剂量降低、剂量强度和暴露持续时间 6周 安全性指标 2 第一部分：按时间点和剂量水平的alpelisib浓度的汇总统计 30周 有效性指标+安全性指标 3 第二部分：总生存期 63个月 有效性指标 4 第二部分：安全性：根据CTCAE版本4.03的标准：不良事件发生率、类型和严重程度，包括实验室检查值、生命体征、肝脏评估和心脏评估的变化n耐受性：所有药物的给药中断、剂量降低、剂量强度和暴露持续时间 63个月 安全性指标 5 第二部分：确认缓解的ORR，确认缓解的CBR，确认缓解的DOR，及TTR（基于当地放射学评估并使用RECIST 1.1标准）。 16.7个月 有效性指标 6 第二部分：按时间点的alpelisib浓度汇总统计 30周 有效性指标+安全性指标 7 第二部分：FACT-B试验结局指数（TOI）评分较基线的变化。至FACT-B的TOI评分5分明显恶化的时间 16.7个月 安全性指标 8 第二部分：按照基线ctDNA评估的PIK3CA突变状态，基于当地放射学评估并采用RECIST 1.1标准确定PFS 16.7个月 有效性指标 9 第二部分：至ECOG体能状态较基线明确恶化的时间 16.7个月 有效性指标

1	姓名	胡夕春	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64175590	Email	xchu2009@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市东安路270号
	邮编	200023	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海市	上海市
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海市	上海市
3	天津医科大学肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
4	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
5	吉林大学白求恩第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
6	哈尔滨肿瘤医院	蔡莉	中国	黑龙江省	哈尔滨市
7	河北医科大学第四医院	宋振川	中国	河北省	石家庄市
8	青岛大学附属医院	王海波	中国	山东省	青岛市
9	西安交大附属第一医院	杨谨	中国	陕西省	西安市
10	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
11	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
12	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	赵文和	中国	浙江省	杭州市
13	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
14	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
15	中山大学孙逸仙纪念医院	刘强	中国	广东省	广州市
16	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
17	南昌市第三医院	王红	中国	江西省	南昌市
18	中山大学第三医院	吴祥元	中国	广东省	广州市
19	山东省肿瘤医院	王永胜	中国	山东省	济南市
20	华中科技大学同济医学院附属协和医院	程晶	中国	湖北省	武汉市
21	四川省肿瘤医院	李卉	中国	四川省	成都市
22	中国医科大学附属第一医院	滕月娥	中国	辽宁省	沈阳市
23	大连医科大学附属第二医院	李曼	中国	辽宁省	大连市
24	贵州省肿瘤医院	冉立	中国	贵州省	贵阳市
25	北京大学人民医院	王殊	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-06-22
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-09-23

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 80 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 2 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-15；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：2021-03-29；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；