广州甲磺酸阿美替尼片III期临床试验-甲磺酸阿美替尼或安慰剂联合化疗作为非小细胞肺癌围手术期治疗的III期临床研究

登记号	CTR20201857	试验状态	进行中
申请人联系人	杨勇	首次公示信息日期	2020-09-14
申请人名称	江苏豪森药业集团有限公司/ 上海翰森生物医药科技有限公司

登记号	CTR20201857
相关登记号	暂无
药物名称	甲磺酸阿美替尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌围手术期治疗
试验专业题目	甲磺酸阿美替尼或安慰剂联合化疗作为可完全切除的表皮生长因子受体敏感突变的II-IIIB期非小细胞肺癌围手术期治疗的随机、对照、双盲、多中心的III期临床研究
试验通俗题目	甲磺酸阿美替尼或安慰剂联合化疗作为非小细胞肺癌围手术期治疗的III期临床研究
试验方案编号	HS-10296-303	方案最新版本号	01
版本日期:	2020-07-08	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	杨勇	联系人座机	021-53393799	联系人手机号	18721188165
联系人Email	Tonny.yang@hspharm.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区荣科路118号5号楼	联系人邮编	200122

比较阿美替尼联合化疗或安慰剂联合化疗作为可完全切除的EGFR敏感突变的II-IIIB（选择性IIIA/B）期NSCLC围手术期治疗的无事件生存期

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加本项临床研究，理解研究程序且能够书面签署知情同意书 2 年龄≥18周岁且＜75周岁 3 病理组织学或细胞学证实的、经一名胸外科主治医师判断能够行以治愈为目的的R0手术切除的II期、IIIA期（T1N2、T2N2、T3N1、T4N0和T4N1）和选择性IIIB期（仅T3N2）NSCLC患者（腺癌），疾病分期按美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）第8版肺癌分期标准。R0切除术包括肺段切除术、肺叶切除术、双肺叶切除术、全肺切除术或袖状切除术。N2淋巴结的诊断优先推荐进行支气管内超声（EBUS）、纵隔镜或胸腔镜活检，如在活检阴性或无活检的情况下必须进行全身18F-氟代-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）加造影剂增强计算机断层扫描（CT）；必须由活检或PET-CT两者其一来检查N2淋巴结 4 确认为EGFR敏感突变（包括外显子19缺失或L858R突变，两者单独存在或共存其他EGFR位点突变均可，T790M突变阳性者可入组）。EGFR突变的确认方式：①已有根据Cobas EGFR Mutation试剂盒或厦门艾德EGFR（ADx-ARMS；Super-ARMS法）检测试剂盒，采用肿瘤组织或血液样本，在研究中心的实验室进行的EGFR突变检测阳性（接受细针穿刺活检的标本）；②未有既往检测结果的，需提供肿瘤组织（可额外提供血液样本）。肿瘤组织和/或血液样本需经中心实验室检测确认EGFR突变阳性。肿瘤组织标本可以是首剂研究药物前6个月内存档的，也可以是新采集的。肿瘤组织经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）后提供约10张3~5μm厚度的切片送检中心实验室。中心实验室检测不接受细针穿刺活检的标本 5 按照RECIST v1.1标准，受试者必须有通过CT或MRI检查的≥1个可测量靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗，基线期最长径≥10 mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15 mm）。肿瘤影像学评估需在随机前的28天内进行 6 东部肿瘤组织协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为0或1并且在之前2周没有恶化，最小预期生存大于12周 7 育龄期女性患者从签署知情同意起到有效性随访/研究用药结束6个月（以后发生者为准）内愿意采取合适的避孕措施（附录J）且不应该哺乳；男性患者从签署知情同意起到有效性随访/研究用药结束6个月（以后发生者为准）内愿意使用屏障避孕（即避孕套） 8 女性患者在随机前3天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：na.绝经后定义为年龄大于50岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月。nb.年龄小于50岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且促黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后。n曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。
排除标准	1 组织学或细胞学确认的除肺腺癌以外的其他肺癌病理类型，包括但不限于混合SCLC和混合NSCLC、大细胞神经内分泌癌以及肉瘤样癌 2 有恶性胸腔积液。胸腔穿刺术明确的非恶性胸腔积液可以入组 3 计划在术前对肺癌进行放疗，或仅接受楔形切除术的患者 4 接受过下列任一治疗：na.既往接受过针对非小细胞肺癌的抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗、生物治疗或靶向治疗药物（如靶向EGFR、VEGFR等通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等）等。既往因I期或II期NSCLC接受过手术的患者可入组。nb.研究药物首次给药前14天内，使用过具有抗肿瘤治疗适应症或具有肿瘤辅助治疗作用的中药及中药制剂（药物名单详见附录D）。nc.研究治疗首次给药前4周内，患者曾接受过大手术（如开颅、开胸或开腹手术等），或首次给药前7天内经历创伤性小手术（活检、支气管镜检和胸腔引流术）。外科大手术定义参照附录H的2018年11月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术。nd.研究药物首次给药前7天内，使用过CYP3A4强抑制剂、诱导剂或为CYP3A4敏感底物的治疗窗窄的药物，或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单详见附录D）。ne.正在接受/仍在洗脱期内已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物，或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单及洗脱时间详见附录D）。nf.研究药物首次给药前4周内作为受试者参加其他临床试验（参加无干预措施的回顾性观察性研究的受试者除外）或仍在其他临床试验的研究药物的5个半衰期内，以较长者为准（筛选失败除外）。ng.既往曾接受过胸部放疗的受试者。 5 骨髓储备、肝肾器官功能不足，达到以下实验室数值（要求实验室检查抽血前1周内无纠正治疗）：na.绝对嗜中性粒细胞计数＜1.5×109/L（1750/mm3）；nb.淋巴细胞计数绝对值＜0.5×109/L（500/mm3）；nc.血小板计数＜100×109/L（100,000/mm3）；nd.血红蛋白＜90 g/L；ne.总胆红素＞1.5×正常值上限（ULN；确诊Gilbert综合征患者，总胆红素＞3.0 mg/dL）；nf.丙氨酸氨基转移酶＞2.5×ULN；ng.天冬氨酸氨基转氨酶＞2.5×ULNnh.肌酐＞1.25×ULN，或根据附录F的Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrCl）＜50 mL/min；ni.血清白蛋白（ALB）＜28 g/L；nj.凝血功能：国际标准化比率（INR）＞1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）＞1.5×ULN 6 符合以下任一一项心脏检查结果：na.按照附录E中的Fridericia公式进行QT间期校正（QTcF），静息状态下的3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTcF）> 470 msec；nb.静息ECG提示节律、传导或ECG形态学异常，且该异常具有重要的临床意义（例如完全性左束支传导阻滞、3度房室传导阻滞、2度房室传导阻滞和PR间期> 250 msec等）；nc.存在任何增加QT延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT间期的任何合并药物。nd.心脏彩超检查：左室射血分数（LVEF）＜50% 7 在随机前28天内进行肺功能检查，如有临床指征，在筛选期需重复进行检查。预期术后第1秒用力呼气容积（FEV1）和扩张能力占预计值百分比＜40%和/或最大耗氧量（VO2max）≤10 mL/kg/min 8 其他原发性恶性肿瘤病史，下述病史除外：na.已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动并且复发风险极低；nb.经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；nc.经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；nd.根治术后的局部前列腺癌 9 首次给药前3个月内新发的心肌梗死或不稳定心绞痛 10 首次给药前6个月内发生脑卒中（包括出血性和缺血性）或短暂性脑缺血发作 11 首次给药前1个月内出现过临床显著意义的出血症状或具有明显的出血倾向，如消化道出血、胃溃疡出血、活动性咯血或患有脉管炎等 12 首次给药前3个月内发生的动静脉血栓事件，如深静脉血栓、肺栓塞等（植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外，这几种情况不被视为“严重”血栓栓塞） 13 首次给药前6个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；筛选期空腹血糖≥7.8 mmol/L或糖化血红蛋白检测值≥7.5%的糖尿病患者 14 严重或控制不佳的高血压，包括：高血压心血管风险水平分层为高危及以上；既往有高血压危象、高血压脑病病史；研究治疗前2周内曾因血压控制不良调整降压药治疗；筛选期内收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg 15 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于≥2周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；开始研究治疗前2周内接受过治疗性静脉或者口服抗生素的活动性感染。接受预防性抗生素治疗（如预防泌尿系感染）的患者可以入组 16 首次给药前30天内已接受连续类固醇治疗超过30天，或需要长期（≥30天）使用类固醇治疗者（需要长期吸入糖皮质激素的哮喘患者除外），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史 17 已获知存在活动性传染病，如活动性乙肝（筛选期病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到HBV-DNA检测值高于所在研究中心检验科正常值上限）或丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果阳性，且HCV-RNA阳性）、结核（1年内有活动性结核感染的证据）、梅毒（梅毒螺旋体特异性抗体与非特异性抗体均阳性）或人类免疫缺陷病毒HIV感染（抗HIV抗体阳性）等。不主动筛选活动性传染病 18 临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类抑酸药物的胃部疾病、胃肠道梗阻、活动性憩室炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等 19 肝性脑病、肝肾综合征或≥Child-Pugh B级肝硬化 20 任何严重或者未控制的眼部病变（特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病），经医生判断可能增加患者的安全性风险；或需要手术或预期研究期间需要手术治疗的眼部异常者（不需要紧急手术的白内障患者除外） 21 已知或可疑有间质性肺病的受试者；其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括例如特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎等） 22 既往有严重的可干扰评估的神经或精神障碍史，包括重度抑郁、癫痫或痴呆等 23 妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性受试者 24 对阿美替尼或其他研究药物的任何活性或非活性成分过敏的患者 25 经研究者判断其他任何可能对研究的程序和要求依从性不佳的患者 26 研究者判断存在任何医学状况或社会状态可能干扰受试者安全、健康、权利或研究评估的情况

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲磺酸阿美替尼片 英文通用名:AlmonertinibMesilateTablets 商品名称:阿美乐 剂型:片剂 规格:55mg 用法用量:110mg，口服、一天一次，空腹或餐后服用均可 用药时程:术前给药三周期，每周期21天；术后给药三年或至疾病复发或达到其他终止治疗的标准 2 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 英文通用名:/ 商品名称:普来乐 剂型:注射液 规格:0.5g 用法用量:静脉滴注，500mg/m2；每周期第一天给药，每21天为一周期 用药时程:术前给药三周期 3 中文通用名:顺铂注射液 英文通用名:/ 商品名称:诺欣 剂型:注射液 规格:6ml：30mg 用法用量:静脉滴注，75mg/m2；每周期第一天给药，每21天为一周期 用药时程:术前给药三周期 4 中文通用名:卡铂注射液 英文通用名:/ 商品名称:/ 剂型:注射液 规格:10ml：100mg 用法用量:静脉滴注，AUC=5；每周期第一天给药，每21天为一周期 用药时程:术前给药三周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲磺酸阿美替尼模拟片 英文通用名:/ 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:55mg 用法用量:110mg，口服、一天一次，空腹或餐后服用均可 用药时程:术前给药三周期，每周期21天；术后给药三年或至疾病复发或达到其他终止治疗的标准

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由独立评审委员会（IRC）评估的无事件生存期（EFS） 从随机起至发生下列任一事件的时间，以先发生的为准：n经IRC根据RECIST v1.1评估的肿瘤进展n经IRC确认的肿瘤复发，包括局部复发或远处转移n任何原因引起的死亡 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者（IVNs）评估的EFS 从随机起至发生下列任一事件的时间，以先发生的为准：n经IRC根据RECIST v1.1评估的肿瘤进展n经IRC确认的肿瘤复发，包括局部复发或远处转移n任何原因引起的死亡 有效性指标 2 总生存期（OS） 前两年每6个月一次，此后每1年一次进行安全性评估 有效性指标+安全性指标 3 盲态独立病理评估的主要病理学缓解（MPR）率 肿瘤行手术切除时手术标本中有活性的肿瘤组织≤10%的受试者所占的比例 有效性指标 4 经IRC评估的手术前客观缓解率（ORR） 前两年每6个月一次，此后每1年一次进行安全性评估 有效性指标+安全性指标 5 经IRC评估的无病生存期（DFS） 无疾病首日（即手术日期）到局部或远处复发的时间，或到任何原因造成的死亡的时间，以先发生者为准 有效性指标 6 R0切除率 接受完全性切除的受试者所占的比例 有效性指标 7 N2降期率 由术前经病理或影像确认的N2淋巴结降为N0或N1淋巴结的的受试者所占的比例 有效性指标 8 不良事件（包括严重不良事件）发生率和级别 临床试验期间 安全性指标 9 手术切除率和手术并发症评估 临床试验期间 安全性指标

1	姓名	吴一龙	学位	医学博士	职称	主任医生
	电话	13809775415	Email	syylwy@live.cn	邮政地址	广东省-广州市-越秀区东华南路96号
	邮编	510000	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	吴一龙；钟文昭	中国	广东省	广州市
2	安徽省立医院	操乐杰	中国	安徽省	合肥市
3	北京大学第三医院	马少华	中国	北京市	北京市
4	北京大学人民医院	杨帆	中国	北京市	北京市
5	北京肿瘤医院	杨跃	中国	北京市	北京市
6	大连医科大学附属第二医院	李曼	中国	辽宁省	大连市
7	福建省肿瘤医院	朱坤寿	中国	福建省	福州市
8	复旦大学附属中山医院	葛棣	中国	上海市	上海市
9	复旦大学附属肿瘤医院	陈海泉	中国	上海市	上海市
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	徐世东	中国	黑龙江省	哈尔滨市
11	河北医科大学第四医院	刘俊峰	中国	河北省	石家庄市
12	河南省肿瘤医院	邢文群	中国	河南省	郑州市
13	湖北省肿瘤医院	王胜	中国	湖北省	武汉市
14	湖南省肿瘤医院	王文祥	中国	湖南省	长沙市
15	湖南省肿瘤医院	邬麟	中国	湖南省	长沙市
16	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
17	吉林省人民医院	张录民	中国	吉林省	长春市
18	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
19	江苏省人民医院	郭人花	中国	江苏省	南京市
20	辽宁省肿瘤医院	刘宏旭	中国	辽宁省	沈阳市
21	南京市胸科医院	张宇	中国	江苏省	南京市
22	山东大学齐鲁医院	田辉	中国	山东省	济南市
23	上海市肺科医院	张鹏	中国	上海市	上海市
24	四川大学华西医院	刘伦旭	中国	四川省	成都市
25	天津市肿瘤医院	张真发	中国	天津市	天津市
26	武汉大学人民医院	耿庆	中国	湖北省	武汉市
27	云南省肿瘤医院	李高峰	中国	云南省	昆明市
28	浙江大学医学院附属第二医院	吴明	中国	浙江省	杭州市
29	浙江大学医学院附属第一医院	胡坚	中国	浙江省	杭州市
30	浙江省台州医院	叶敏华	中国	浙江省	台州市
31	浙江省肿瘤医院	陈奇勋	中国	浙江省	杭州市
32	郑州大学第一附属医院	张国俊	中国	河南省	郑州市
33	中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院	徐智	中国	重庆市	重庆市
34	中国人民解放军陆军特色医学中心	王东	中国	重庆市	重庆市
35	中国医科大学附属第一医院	曲秀娟	中国	辽宁省	沈阳市
36	中南大学湘雅医院	张春芳	中国	湖南省	长沙市
37	中山大学附属孙逸仙纪念医院	王铭辉	中国	广东省	广州市
38	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市
39	南方医科大学南方医院	蔡开灿	中国	广东省	广州市
40	深圳市人民医院	杨林	中国	广东省	深圳市
41	安徽省胸科医院	方浩徽	中国	安徽省	合肥市
42	上海市胸科医院	方文涛	中国	上海市	上海市
43	广西医科大学附属肿瘤医院	茅乃权	中国	广西壮族自治区	南宁市
44	华中科技大学同济医学院附属协和医院	董晓荣	中国	湖北省	武汉市
45	南昌大学第一附属医院	喻本桐	中国	江西省	南昌市
46	厦门大学附属第一医院	吴敬勋	中国	福建省	厦门市
47	广东医科大学附属第一医院	杨志雄	中国	广东省	广州市
48	中山大学附属第一医院	程超	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2020-07-20
2	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2020-08-13
3	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2020-08-25

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 350 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；