北京无II期临床试验-TL139治疗携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤患者的I/II期临床试验

登记号	CTR20202551	试验状态	进行中
申请人联系人	张大为	首次公示信息日期	2020-12-23
申请人名称	苏州韬略生物科技有限公司

登记号	CTR20202551
相关登记号	暂无
药物名称	无
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤
试验专业题目	TL139治疗携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤患者的I/II期临床试验
试验通俗题目	TL139治疗携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤患者的I/II期临床试验
试验方案编号	TL-TRI-202001	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2020-09-20	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	张大为	联系人座机	0512-86669212	联系人手机号
联系人Email	david.zhang@teligene.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-苏州工业园区星湖街218号生物纳米园A4楼416	联系人邮编	215123

I期： 主要目的： 评价 TL139治疗携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤患者的安全性和耐受性，探索最大耐受剂量（MTD），并选择Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。 次要目的： （1） 评价TL139的药代动力学特征。 （2） 初步评价TL139的抗肿瘤疗效。 （3） 评价高脂食物对TL139的影响。 II期： 主要目的： 评价 TL139治疗携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤患者的有效性。 次要目的： （1） 评价 TL139治疗携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤患者的安全性。 （2） 评价 TL139治疗携带NTRK、ROS1或ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性肿瘤患者的群体药代动力学（PK）特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18周岁，性别不限。 2 经组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性NTRK1/2/3、ROS1或ALK 阳性肿瘤患者，之前已通过NGS或核酸类诊断检测方法进行检测确认NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 状态。 3 所有受试者必须至少有根据 RECISTv1.1确定的1处可测量且既往未接受过放疗的颅外靶病变。如果满足以下条件，允许 CNS 转移：a. 无症状：目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少 ≤10 mg QD泼尼松或等效药物；或 b. 过去诊断，已经完成治疗，入组前放射治疗或手术的急性影响完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止 4 周，且神经系统稳定。 4 受试者应存在以下情况： a.（队列 1）ALK阳性， 既往接受过≤2种ALK抑制剂的治疗(I期剂量爬坡阶段不允许入初治的患者)。b. （队列 2）ROS1阳性，既往接受过≤1种ROS1抑制剂的治疗(I期剂量爬坡阶段不允许入初治的患者)。。c. （队列 3）NTRK阳性，接受一代NTRK抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼、TL118等）治疗后疾病进展。 5 在研究入组前，接受 ALK、ROS1 或NTRK抑制剂既往治疗的患者必须完成治疗≥ 5 个半衰期。 6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分： 0-1 7 有充分的骨髓、胰腺、肝脏、肾脏和凝血功能：n血常规：PLT ≥90×109/L，Hb≥9g/dL（90g/L）（筛查前 14 天内未输血、未使用造血刺激因子）；nt胰腺：a. 总血清淀粉酶 ≤1.5 ×ULN； b. 血清脂肪酶 ≤ 1.5×ULN。如果总淀粉酶 >1.5×ULN，但胰腺淀粉酶在 ULN 范围内，则受试者可以入组。nt肝脏：a. 血清总胆红素 ≤1.5 x ULN； b. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 x ULN （如果肝转移，则 ≤ 5.0 x ULN）。nt肾脏：a. 肌酐清除率 ≥60 mL/min，按机构的方法标准计算。 8 既往放疗和化疗的急性影响恢复至基线严重程度或美国国家癌症研究所 (NCI)不良事件通用术语标准（CTCAE）级别 1，研究者认为不会对受试者构成安全风险的 AE 除外。 9 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期女性受试者入选前7天内的血人绒毛膜促性腺激素（hCG）妊娠检查必须为阴性；男性受试者在首次给药至末次给药后90天内不能进行精子捐献。 10 所有受试者必须在接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署经伦理委员会批准的书面知情同意书（ICF），并愿意遵循试验治疗方案和访视计划。 11 愿意并能够遵循研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。
排除标准	1 受试者在研究入组前接受的全身抗癌化疗结束时间短于 5 个药物半衰期。 2 既往接受过特异性针对 T 细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物治疗，包括但不限于抗程序性细胞死亡蛋白 1（anti-PD-1）、抗程序性细胞死亡蛋白配体 1（anti-PD-L1）、anti-PD-L2、抗分化抗原簇 137（anti-CD137）或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（anti-CTLA-4）抗体。 3 受试者在入组前 4 周内接受大手术。小手术操作（例如输液港植入）不是排除标准，但需要有足够的时间达到伤口充分愈合。 4 受试者在入组前 2 周内接受放疗。姑息放疗必须在入组前至少 48 小时完成。立体定向或部分脑部放疗必须在入组前至少 2 周完成。全脑部放疗必须在入组前至少 4 周完成。 5 脊髓压迫，除非受试者通过治疗达到良好的疼痛控制，且入组前 4 周内神经系统功能完全恢复。 6 胃肠道异常，包括不能服用口服药物；需要静脉内营养；既往手术操作影响吸收，包括全胃切除或胃束带手术；活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病；过去 6 个月内治疗活动性消化性溃疡疾病；吸收不良综合征。 7 已知既往或怀疑对研究药物或制剂中的任何成分产生重度超敏反应。 8 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病。 9 有临床意义的心血管疾病（即活动性或入组前 3 个月内）：脑血管意外/卒中、心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类 ≥ II类）、二度或三度房室传导阻滞（除非有起搏器）或任何 AV 传导阻滞伴 PR间期 >220 msec；或 CTCAE ≥2 级的持续心律失常，任何等级的未控制心房纤维颤动，心动过缓，定义为 470 msec，或先天性长 QT 综合征，或左心室射血分数＜50%，或未控制的高血压。 10 入组前一个月经研究者判断受试者有急性胰腺炎的易感特征（例如未控制的高血糖、当前胆结石症）。 11 广泛播散性、双侧或存在3/4级间质性纤维化或间质性肺疾病病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化。 12 在入组前过去 3 年内活动性恶性肿瘤的证据（除了 NSCLC、NTRK融合基因阳性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、甲状腺乳头状癌、小叶原位癌（LCIS）/导管原位癌（DCIS）或局部且推测已痊愈的前列腺癌）。 13 在给药前 12 天内伴随使用下列任何食物或药物（如果怀疑食物或药物是否属于上述任何类别，请向申办方咨询）：a. 已知强 CYP3A 抑制剂（例如阿扎那韦、波西普韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、咪拉地尔、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、三乙酰竹桃霉素、伏立康唑、葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关柑橘类水果[例如酸橙、柚子]）。允许局部使用这些药物（如适用），例如 2% 酮康唑乳膏； b. 已知强 CYP3A 诱导剂（例如阿伐麦布、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平、圣约翰草）；疑似具有 CYP3A4 诱导效应的伴随用药必须得到申办方的批准； c. 治疗指数窄的已知P-糖蛋白（P-gp）底物（例如地高辛）。 14 在研究用药品给药时，无法停止伴随使用治疗指数窄的 CYP3A 底物（如果怀疑食物或药物是否属于上述任何类别，请向申办方咨询）（例如阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、环孢菌素、二氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、包括透皮贴剂、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司、特非那丁）。 15 可能增加与研究参与或研究药品使用有关的风险，或者可能干扰研究结果判读和（根据研究者判断）可能使受试者不适合参加本研究的其他严重急性或慢性医学或精神疾病（包括近期[过去一年内]或活跃的自杀意念或行为）或者实验室检查异常。 16 入组研究前 2 周内和/或在研究期间参加涉及研究性药物的其他研究。 17 有其它严重（NCI CTCAE v5.0严重程度评价≥3级）的系统性疾病史，经研究者判断不适合参加临床试验。 18 已知有酒精或药物依赖。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:TL139 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:25mg 用法用量:I期阶段：用法：口服，每日一次或每日两次；用量：起始服药剂量为50mgQD，后续分别为100mg,125mg和150mg剂量爬坡；II期：将根据I期的数据确定II期给药剂量。 用药时程:I期：单次给药，洗脱期7天，后连续给药，每21天为1个周期，直到疾病进展或其他原因停药；II期：连续给药，每21天为1个周期，直到疾病进展或其他原因停药；
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:TL139 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:25mg 用法用量:用法用量:I期阶段：用法：口服，每日一次或每日两次；用量：起始服药剂量为50mgQD。 用药时程:I期：单次给药，洗脱期7天，后连续给药，每21天为1个周期，直到疾病进展或其他原因停药

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：安全性和耐受性 DLT：用药后第一个周期；n安全性和耐受性：给药后1年 安全性指标 2 II期：n由IRC评估的客观缓解率（ORR），包括经确认的CR和PR。 给药后1年 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期: 客观缓解率（ORR） 给药后1年 有效性指标 2 I/II期： 疾病控制率（DCR） 给药后1年 有效性指标 3 I/II期：缓解持续时间（DOR） 给药后1年 安全性指标 4 I/II期：无进展生存期（PFS） 给药后1年 有效性指标 5 I/II期：总生存期（OS） 给药后2年 有效性指标 6 II期：不良时间，不良反应，实验室检查 给药后1年 安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-8778-8293	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	首都医科大学附属北京胸科医院	李宝兰	中国	北京市	北京市
3	郑州大学第一附属医院	李醒亚	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-10-26

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 410 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-08-12；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；