北京聚乙二醇重组人血管内皮抑制I期临床试验-聚乙二醇重组人血管内皮抑制素在肺癌患者中的研究

登记号	CTR20211023	试验状态	进行中
申请人联系人	周钦	首次公示信息日期	2021-07-02
申请人名称	清华大学/ 北京普罗吉生物科技发展有限公司

登记号	CTR20211023
相关登记号	CTR20190945
药物名称	聚乙二醇重组人血管内皮抑制
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期非鳞非小细胞肺癌
试验专业题目	聚乙二醇重组人血管内皮抑制素（CRB0401）注射液联合培美曲塞二钠、卡铂在驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌受试者中的I期临床研究
试验通俗题目	聚乙二醇重组人血管内皮抑制素在肺癌患者中的研究
试验方案编号	CRRH-001-01C	方案最新版本号	1.1
版本日期:	2021-05-27	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	周钦	联系人座机	010-57985073	联系人手机号	15002707035
联系人Email	zhouqin146@crbiopharm.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区北三环中路2号院7号楼	联系人邮编	100029

1)主要目的：评价CRB0401联合培美曲塞二钠、卡铂在驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌受试者中的耐受性和安全性；2) 次要目的：评价CRB0401联合培美曲塞二钠、卡铂在驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌受试者中的药代动力学（PK）特征；评价CRB0401联合培美曲塞二钠、卡铂在驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌受试者中的初步临床疗效，确定CRB0401在联合培美曲塞二钠、卡铂治疗驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌受试者中的II期推荐剂量（RP2D）。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 1)t年龄≥18岁，性别不限 2 2)t经组织学或细胞学确诊，不能手术或放疗的III/IV期（AJCC第8版）非鳞非小细胞肺癌 3 3)t无EGFR敏感性突变或ALK、ROS1基因重排 4 4)t既往未接受过针对晚期NSCLC的全身系统性治疗。对于接受过辅助或新辅助治疗的患者，如果辅助/新辅助治疗在诊断为晚期NSCLC前已经结束至少6个月，则允许入组 5 5)t既往未使用过抗肿瘤血管生成类药物（包括但不限于贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼等） 6 6)t按照 RECIST 1.1 标准，至少有1处可测量病灶（常规CT扫描≥20mm，螺旋CT扫描≥10mm，可测量病灶既往未接受过放疗） 7 7)t预期生存时间＞3月 8 8)t东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分中体能状态≤1； 9 9)t良好的器官功能，满足下列标准（（在本研究首次用药前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：na)t中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L；nb)t血红蛋白（Hb）≥90g/L（可通过输血维持）；nc)t血小板总数（PLT）≥100×109/ L；nd)t肌酐清除率（Cr）≥60 mL/min；ne)t总胆红素（TBiL）≤1.5×ULN；nf)t血清门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度≤2.5×ULN，或研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT和AST≤5×ULN；ng)t碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN，或研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALP≤5×ULN；nh)t国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；ni)t活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN。 10 10)t对于绝经前有生育能力的女性筛选时血妊娠试验结果必须小于正常值。所有入组患者（不论男性或女性）均同意自签署知情同意书至试验药物末次给药后至少6个月采取有效的避孕措施； 11 11)t自愿参加本研究，并签署书面知情同意书，愿意遵循并有能力完成试验所有程序。
排除标准	1 1)t正在参加或在首次使用试验药物前4周内参加过任何其他干预性药物或医疗器械的临床试验； 2 2)t在首次使用试验药物前4周内，接受过任何抗肿瘤治疗（包括但不限于全身化疗、靶向治疗、免疫治疗）；在试验药物给药前，既往抗肿瘤治疗相关毒性反应未恢复至≤1 级或基线水平（脱发、色素沉着除外）； 3 3)t6个月内进行过根治性放射治疗，或存在之前放疗中尚未恢复的急性或亚急性毒性；局部的姑息性放疗距离本研究不到2周（骨转移姑息性放疗除外）； 4 4)t5年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤，不包括已临床治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌； 5 5)t妊娠或哺乳期女性； 6 6)t严重心脑血管疾病，包括：na)t纽约心脏病协会分级为III-IV级的心功能不全或左室射血分数（LVEF）＜50%；nb)t未控制的心律失常，以Fridericia公式计算QTcF间期≥480 ms，或有QT间期延长综合征，或患有可能导致QT间期延长的合并疾病；nc)t首次给药前6个月内发生心肌梗塞、严重或不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、未治疗的深静脉血栓、肺栓塞者；nd)t患有其他有临床意义的心血管疾病，经研究者评估不适合参加试验者； 7 7)t既往高血压危象或高血压脑病者；或存在未控制的高血压（经超过2种抗高血压药物治疗后仍未控制的），收缩压（SBP）＞140mm Hg或舒张压（DBP）＞90mm Hg（以上结果为三次测量平均值）； 8 8)t对生物制剂、聚乙二醇重组人血管内皮抑制素（包括本品赋形剂）及同类药物过敏者，或严重过敏体质者； 9 9)t受试者存在：活动性传染性疾病，包括但不限于获得性免疫缺陷综合征、乙型肝炎（乙肝表面抗原阳性、乙肝E抗原阳性且乙肝核心抗体阳性）、丙型肝炎、肺结核、梅毒等； 10 10)t已知或筛选期检查发现患有活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎患者。但允许以下受试者入组：na)t无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇，且病变大小≤ 1.5 cm）可以参加，但需要作为疾病部位定期进行脑部影像学检查。nb)t接受过＞6个月抗肿瘤治疗后出现脑转移的受试者，且脑转移病灶稳定至少1个月，没有新的或扩大的脑转移证据，且试验药物给药前3天停用类固醇； 11 11)t有临床意义的大量腹水或有症状的胸腔积液； 12 12)t具有临床上可能增加消化道出血风险的显著异常，如消化性溃疡病史或中度以上的食管静脉曲张，已知有出血风险的胸腹腔内转移病灶，炎症性肠病（克罗恩病，溃疡性结肠炎）等； 13 13)t既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、和病灶浸润肺部大血管（如肺动脉）、肺功能严重受损等由研究者判断可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者； 14 14)t在首次使用试验药物前8周内，有出血表现，包括出现临床上显著的咯血（咳出至少1mL的鲜血）、异常阴道流血等； 15 15)t在首次使用试验药物前2周内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染，包括但不限于腹腔感染、泌尿系感染等； 16 16)t具有遗传性出血倾向或凝血障碍，存在可能增加出血风险的受试者； 17 17)t目前正在使用或首次使用试验药物前7天内使用阿司匹林（> 325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑等治疗； 18 18)t目前正在或首次使用试验药物前7天内曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物（允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，允许预防性使用低分子量肝素）； 19 19)t有酗酒史、吸毒史或药物滥用史，或存在研究者认为可能会干扰研究治疗进行，影响患者依从性，或使患者处于治疗相关并发症高风险的任何其它医学病症（包括但不限于癫痫等精神疾病、不明原因的意识丧失等）； 20 20)t研究者认为有其他不适宜参加本研究的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:聚乙二醇重组人血管内皮抑制 英文通用名:PEGylatedRecombinantHumanEndostatinSolutionforInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:15mg/支（5mg/mL，3mL/支），1200U/支 用法用量:静脉注射（IV），一周一次，每次15mg/m2或30mg/m2或45mg/m2或60mg/m2，在周期第1天开始给药，每21天一个治疗周期 用药时程:剂量爬坡阶段连续给药共计4个周期；扩展阶段连续给药最长期限为1年（或连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性） 2 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 英文通用名:ALIMTA 商品名称:力比泰 剂型:粉针剂 规格:100mg/支 用法用量:静脉注射（IV），每三周一次，每次按500（±20%范围内）mg/m2,在每周期D1给药 用药时程:剂量爬坡阶段连续给药共计4个周期。扩展阶段连续给药最长期限为1年（或连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性） 3 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 英文通用名:ALIMTA 商品名称:力比泰 剂型:粉针剂 规格:500mg/支 用法用量:静脉注射（IV），每三周次，每次按500（±20%范围内）mg/m2,在每周期D1给药 用药时程:剂量爬坡阶段连续给药，共计4个周期。扩展阶段连续给药最长期限为1年（或连续给药直至疾病进展或发生不可接受的毒性） 4 中文通用名:卡铂注射液 英文通用名:CarboplatinInjection 商品名称:波贝 剂型:注射剂 规格:100mg/10ml/支 用法用量:静脉注射（IV），每三周一次，每次按AUC=5±0.5mg/ml.min，在每周期D1给药 用药时程:剂量爬坡阶段连续给药共计4个周期

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件/严重不良事件 首次用药至末次给药后30天以内 安全性指标 2 生命体征、体格检查、心电图、实验室检查、心脏彩超 筛选期、首次用药至末次给药后30天以内 有效性指标+安全性指标 3 剂量限制性毒性（DLT） 首次使用试验药物后21天内 有效性指标+安全性指标 4 最大耐受剂量（MTD） 首次使用试验药物后21天内 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PK参数：Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-t、AUC0-∞、CL、Vd、Tmax、Css_min、Css_max、Css_av、AUCss及DF等 第1、2、4、6、7、8、10次给药前及给药后 有效性指标+安全性指标 2 疗效指标：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）等 首次用药至末次给药后30天以内 有效性指标 3 免疫原性指标：检测CRB0401的免疫原性（抗药抗体（ADA）的发生率及其滴度，以及中和抗体（Nab）的发生率 第1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 16周期的第一天， 给药前、治疗结束/终止治疗时 有效性指标+安全性指标

1	姓名	方健	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196023	Email	fangjian5555@yeah.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京大学肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
2	蚌埠医学院第一附属医院	李伟、周焕	中国	安徽省	蚌埠市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-05-24
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-06-07

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 52 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-07-16；
第一例受试者入组日期	国内：2021-08-20；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；