广州阿替利珠单抗注射液III期临床试验-一项在已接受过化疗和手术的早期乳腺癌患者中评估阿替利珠单抗与恩美曲妥珠单抗联合治疗有效性及安全性的研究

登记号	CTR20211246	试验状态	进行中
申请人联系人	匡芮	首次公示信息日期	2021-06-02
申请人名称	F.Hoffmann-La Roche Ltd/ Roche Diagnostics GmbH/ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20211246
相关登记号	暂无
药物名称	阿替利珠单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	早期HER2阳性乳腺癌
试验专业题目	一项在新辅助治疗后具有高复发风险的HER2阳性乳腺癌患者中评价阿替利珠单抗或安慰剂联合恩美曲妥珠单抗作为辅助治疗有效性和安全性的III期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验
试验通俗题目	一项在已接受过化疗和手术的早期乳腺癌患者中评估阿替利珠单抗与恩美曲妥珠单抗联合治疗有效性及安全性的研究
试验方案编号	WO42633	方案最新版本号	V1
版本日期:	2020-10-14	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	匡芮	联系人座机	021-28922991	联系人手机号	15618528998
联系人Email	rui.kuang@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区龙东大道1100号11号楼4层	联系人邮编	201203

本研究将在含紫杉烷类药物的新辅助化疗和HER2靶向治疗（包括曲妥珠单抗）后疾病复发风险高的残留浸润性HER2阳性乳腺癌患者中评价阿替利珠单抗辅助治疗联合恩美曲妥珠单抗对比安慰剂联合恩美曲妥珠单抗的有效性、安全性和药代动力学。本研究的主要终点是IDFS。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 签署知情同意书时年龄≥18岁 3 患者有能力遵循研究方案 4 经组织学检查确认为浸润性乳腺癌n初诊时的临床分期（根据美国癌症联合委员会[AJCC]癌症分期手册第8版）：cT4/任何N/M0、任何cT/N2–3/M0或cT1-3/N0-1/M0（cT1mi/T1a/T1b/N0期患者不符合资格），包括以下要求： n初诊时患有cT1-3/N0-1/M0期疾病的患者（cT1mi/T1a/T1b/N0期患者不具有入选资格）必须在手术时存在腋窝淋巴结残留浸润性病灶的病理学证据（伴或不伴有乳腺存在残留浸润性病灶）n初诊时患有cT4/任何N/M0期或任何cT/N2–3/M0期疾病的患者必须在手术时存在乳腺和/或腋窝淋巴结残留浸润性病灶的病理学证据 5 完成术前全身化疗和HER2靶向治疗。 n系统性治疗必须至少包含6个周期，总治疗持续时间至少达16周，包括至少9周的曲妥珠单抗治疗和至少9周的紫杉烷类药物化疗。除紫杉烷类药物化疗外，患者可接受蒽环类药物治疗，作为术前治疗的一部分。 n对于接受密集给药化疗方案的患者，如果紫杉烷类治疗时间至少为6周，且曲妥珠单抗的治疗时间至少为8周，则此类患者合格。允许给予为期6周的紫杉醇剂量递增性（225 mg/m2每2周一次）密集给药方案。 n患者可接受一种以上的HER2靶向治疗（例如，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。 n所有全身化疗必须在术前完成。 6 充分切除：手术切除乳腺和淋巴结中的所有明显临床病灶，定义如下： n乳房手术： n全乳房切除术的切除切缘未见残留病灶，或保乳治疗的切除切缘为组织学阴性。 n对于行保乳治疗的患者，根据当地病理学家的检查，手术切除标本的切缘必须无浸润性肿瘤和DCIS的组织学证据。如病理检查发现切除切缘存在肿瘤，可能需要进行额外的手术，使切缘无肿瘤。如果再切除后的切缘仍存在肿瘤，则患者必须行全乳房切除术才合格。切缘为小叶原位癌（LCIS）阳性的患者合格，无需额外切除。 n淋巴结手术： n在术前治疗前进行的细针抽吸、空芯针活检或前哨淋巴结活检结果为阳性的情况下，要求在术前治疗后进行额外的腋窝手术评估。 n如果在术前，仅前哨淋巴结存在微转移灶（即前哨淋巴结中的淋巴结转移灶最大直径≤0.2 mm），则无需进行额外的腋窝手术评估。 n如果术前治疗前进行的前哨淋巴结活检结果为阴性，则术前治疗后无需进行额外的腋窝手术评估。 n如果通过同位素扫描发现，仅前哨淋巴结位于内乳淋巴链，则推荐进行腋窝手术评估。 n如果术前治疗后进行的前哨淋巴结活检结果为阳性，推荐进行额外的腋窝手术评估。 n如果术前治疗后进行的前哨淋巴结评估结果为阴性，则无需进行额外的腋窝手术评估。 n术前治疗结束后，允许在未进行前哨淋巴结评估的情况下腋窝淋巴结清扫。 7 初次手术日期和随机分组日期之间的间隔不超过12周 8 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1 9 完成新辅助治疗后，超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描显示筛选期左心室射血分数（LVEF）≥50%且LVEF与化疗前LVEF相比绝对降幅不超过15%。或者，如果化疗前未进行LVEF评估，则在完成新辅助治疗后筛选期LVEF必须≥55% 10 预期寿命≥6个月 11 满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在随机分组前14天内提供： n在无粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持的情况下，ANC ≥1.5 × 109/L（1500个细胞/μL） n淋巴细胞计数≥0.5×109/L（500个细胞/μL） n在未输血的情况下，血小板计数≥100,000个细胞/μL n血红蛋白≥9.0 g/dL no 患者可以接受红细胞输注达到该水平 nn肌酐清除率≥30 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算） nINR和aPTT ≤1.5×正常值上限（ULN） nO 对于接受抗凝治疗的患者：抗凝治疗方案稳定 n血清AST和ALT ≤ 1.5 × ULN n血清ALP ≤ 2.5 × ULN n血清总胆红素（TBILI）≤ 1.0 × ULN（处于正常范围），但吉尔伯特氏综合征患者除外，其直接胆红素水平应处于正常范围以内 n血清白蛋白≥25 g/L（2.5 g/dL） n绝经前女性（包括进行过输卵管结扎的女性）和停经时间 12 筛选时HIV检测结果呈阴性，但以下情况除外：筛选时HIV检测结果呈阳性的患者有资格参加研究，前提是接受稳定的抗逆转录病毒治疗，CD4计数≥200/μL，病毒载量低于检出水平，并且在随机分组前12个月内没有AIDS定义的机会性感染史。研究者在患者入组前需要考虑研究治疗与抗逆转录病毒治疗之间的潜在药物相互作用。 13 筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）检查结果呈阴性 14 筛选时乙型肝炎表面抗体（HBsAb）检测为阳性，或筛选时HBsAb为阴性，并伴有下列任何一项：n总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）为阴性 n总HBcAb检测结果呈阳性，随后乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测结果呈阴性（根据当地实验室定义） 15 筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果呈阴性，或筛选时HCV抗体检测结果呈阳性，随后HCV RNA检测结果呈阴性n要求仅对HCV抗体检测结果呈阳性的患者进行HCV RNA检测。 16 对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，规定如下： n女性在治疗期间、阿替利珠单抗/安慰剂末次给药后5个月内以及恩美曲妥珠单抗或曲妥珠单抗末次给药后7个月内（以较晚发生者为准）必须保持禁欲或使用年失败率 17 对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：n对于其女性伴侣处于育龄期且未妊娠的非手术绝育男性，必须在治疗期间以及恩美曲妥珠单抗或曲妥珠单抗末次给药后7个月内（以较晚发生者为准）内保持禁欲或采取避孕套+另一种避孕法，使避孕年失败率 18 5.t通过对从治疗前（新辅助治疗前）活检中获得的代表性肿瘤组织标本进行中心检查所记录的结果，确认HER2阳性乳腺癌的诊断以及激素受体和PD-L1状态n组织要求： n在入组研究前，必须提交福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤样本石蜡块（首选）或至少20张新鲜制备的未染色的连续切片。 no 患有同期双侧浸润性疾病或多中心肿瘤（multicentric，即多个肿瘤累及一个以上象限）的患者有资格参加研究，前提是所有病灶经中心确认为HER2阳性。对于多灶性肿瘤（multifocal，即与原发肿瘤在同一象限的肿块多于一个）患者，必须对至少一个病灶进行采样，并经中心确认为HER2阳性。关于组织样本的详细要求，参见附录3。 n对于多灶性或多中心乳腺癌患者，应测量最大病灶以确定T分期。 n对于具有多中心肿瘤的患者，如果无法从所有病灶中获得足够的治疗前活检组织，则所有残留乳腺病灶的术后组织学检查结果必须经中心确认为HER2阳性。 no 首选对治疗前乳腺活检组织进行评估，经中心确定HER2、PD-L1、ER和PgR状态。如果无法从治疗前活检中获得足够的组织，则可对根治性手术时获得的残留肿瘤组织进行中心生物标志物评估。 no 只有在获得医学监查员（Medical Monitor）批准后，才允许任何组织要求的偏离。 19 在研究入组前进行前瞻性评估以确定HER2阳性状态，，阳性定义为免疫组化（IHC）评分为3+或原位杂交（ISH）测得阳性结果。ISH阳性定义为HER2基因拷贝数与染色体17拷贝数的比值≥2。只要至少一个HER2检测（IHC或ISH）结果为阳性，则患者有资格参加研究。 no HER2 IHC和ISH检测将由中心实验室使用Ventana® PATHWAY抗HER2/neu [4B5]兔单克隆一抗和Ventana® HER2双原位杂交DNA探针鸡尾酒检测法进行。详细的使用说明和评分标准在这些产品的说明书中有规定，可根据要求提供。 n使用Ventana® PD-L1（SP142）检测，通过IHC评估PD-L1状态；阳性状态定义为PD-L1 表达的IC占≥1%的肿瘤面积（IC 1/2/3），阴性状态定义为PD-L1表达的IC占
排除标准	1 IV期（转移性）乳腺癌 2 切除不充分 3 术前系统性治疗结束时，研究者的总体缓解评估结果为疾病进展 4 推荐对乳腺癌进行放疗但因为医学原因存在禁忌（例如结缔组织病或既往同侧乳房照射）的患者 5 筛选前5年内存在其他恶性肿瘤（经适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或I期子宫癌或DCIS除外） 6 有以下累积剂量的蒽环类药物用药史： n多柔比星>240 mg/m2 n表柔比星或盐酸脂质体多柔比星（Myocet®）>480 mg/m2 n其他蒽环类药物，暴露量相当于多柔比星>240 mg/m2 7 既往接受过恩美曲妥珠单抗或阿替利珠单抗治疗 8 既往使用CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体 9 当前存在≥2级周围神经病变（根据NCI CTCAE v5.0） 10 静息时呼吸困难 11 符合下述任一标准的心肺功能障碍： n有NCI CTCAE v5.0 ≥3级或纽约心脏病协会标准（NYHA）≥II级症状性心力衰竭病史 n需要给予抗心绞痛药物治疗的心绞痛、经充分用药但仍未控制的严重心律失常、重度传导异常或具有临床意义的心瓣膜病 n高风险未得到控制的心律失常（即，静息时心率>100/分的房性心动过速、显著室性心律失常（室性心动过速）或高级别房室传导（AV）阻滞（2型二度房室传导阻滞[Mobitz 2]或三度房室传导阻滞）） n接受术前治疗期间或之后存在与左心室功能障碍、心律失常或心肌缺血有关的显著症状（≥2级） n既往曲妥珠单抗治疗后（例如术前治疗期间）曾有过LVEF降至180 mmHg和/或舒张压>100 mmHg） nECG显示透壁性梗死证据 n需要连续吸氧治疗 12 目前存在或既往存在自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林巴利综合征或多发性硬化症（更全面的自身免疫疾病和免疫缺陷列表参见附录8），但以下情况除外： n曾患自身免疫相关甲状腺功能减退症且接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的患者有资格参加研究。 n通过稳定胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的1型糖尿病患者有资格参加研究。 n对于仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，银屑病性关节炎患者应被排除），如果符合以下所有条件，则可参加本研究： no 皮疹必须覆盖 13 特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎，或特发性肺炎病史，或存在活动性肺炎证据 n放射野中有放射性肺炎史（纤维化）的患者可入组研究。 14 活动性结核病 15 存在重度、未控制的全身性疾病现病史（例如具有临床意义的心血管、肺或代谢疾病；外伤愈合障碍；溃疡） 16 已知存在活动性肝病，例如自身免疫性肝病或硬化性胆管炎 17 随机分组前4周内接受过大型手术（乳腺癌手术除外），或预期将在研究期间接受大型手术 18 随机分组前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症或重症肺炎、SARS-CoV-2感染或研究者认为可能影响患者安全性的任何活动性感染 19 随机分组前2周（静脉注射抗生素）或5天（口服抗生素）内接受治疗性抗生素给药 20 接受预防性抗生素治疗（例如预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病[COPD]加重）的患者有资格参加该研究。 21 既往同种异基因干细胞或实体器官移植 22 禁忌使用试验药物、可能影响结果解读或可能使患者置于高治疗并发症风险之下的任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现 23 在随机分组前4周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗/安慰剂治疗期间或阿替利珠单抗/安慰剂末次给药后5个月内需接种此类疫苗 24 随机分组前28天内接受过试验性治疗 25 在随机分组前4周内接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和IL-2）或仍在5个药物半衰期内（取二者中较长者） 26 在随机分组前2周内接受过全身性免疫抑制药物（包括但不限于：皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α]药物），或预期需要在研究治疗期间使用全身性免疫抑制药物，但以下情况除外： n在获得医学监查员批准后，接受急性低剂量全身性免疫抑制剂或一次性脉冲剂量的全身免疫抑制剂（例如，用于治疗造影剂过敏的48小时皮质类固醇给药）的患者有资格参加该研究。 n接受盐皮质激素（如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗COPD或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者可参加本项研究。 27 曾对嵌合或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态/过敏反应 28 已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或阿替利珠单抗制剂所含任何组分存在超敏反应 29 存在对曲妥珠单抗或鼠蛋白或本品任何成分不耐受（包括3级或4级输注反应）或超敏反应史 30 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究治疗期间或阿替利珠单抗/安慰剂末次给药后5个月内或恩美曲妥珠单抗或曲妥珠单抗末次给药后7个月内（以较晚发生者为准）妊娠 n在随机分组前14天内，具有生育能力女性的血清妊娠检测结果必须呈阴性。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗 英文通用名:Atezolizumab 商品名称:泰圣奇 剂型:注射剂 规格:1200mg/20ml 用法用量:剂量1200mg静脉输注给药 用药时程:每个21天周期的第1天给药，共14个周期 2 中文通用名:恩美曲妥珠单抗 英文通用名:Trastuzumabemtansine 商品名称:赫赛莱 剂型:冻干粉末 规格:160mg 用法用量:以3.6mg/kg的剂量通过IV输注给药。 用药时程:每个为期21天的周期的第1天（共14个周期） 3 中文通用名:曲妥珠单抗 英文通用名:Trastuzumab 商品名称:赫赛汀 剂型:冻干粉末 规格:440mg 用法用量:以8-mg/kg负荷剂量IV给药，然后以6mg/kgIV给药(Q3W) 用药时程:为期21天的周期的第1天给药。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗安慰剂 英文通用名:Atezolizumabplacebo 商品名称:无 剂型:注射剂 规格:20ml/vial 用法用量:剂量1200mg静脉输注给药 用药时程:每个21天周期的第1天给药，共14个周期

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 同侧浸润性乳腺肿瘤复发n同侧局部区域浸润性乳腺癌复发n对侧浸润性乳腺癌 n远端复发n任何原因导致的死亡 随机分组至首次发生左侧任何事件（以先发生者为准）的时间 有效性指标 2 不良事件的发生率和严重程度，严重程度按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI CTCAE v5.0）进行确定。 随机分组至首次发生左侧任何事件（以先发生者为准）的时间 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 IDFS（包括第二原发性非乳腺浸润性癌症）：从随机分组至首次发生IDFS事件的时间，但将第二原发性非乳腺浸润性癌症作为事件（非黑色素瘤皮肤癌和原位癌除外） 从随机分组至首次发生IDFS事件的时间 有效性指标 2 DFS，定义为从随机分组至首次发生IDFS事件，包括对侧或同侧原位导管癌（DCIS）或第二原发性非乳腺浸润性癌症[非黑色素瘤皮肤癌和原位癌除外]）的时间。 从随机分组至首次发生IDFS事件的时间 有效性指标 3 OS，定义为从随机分组至任何原因导致死亡之间的时间 从随机分组至任何原因导致死亡之间的时间 有效性指标 4 无远端复发间期（DRFI），定义为随机分组至远端乳腺癌复发日期的时间 随机分组至远端乳腺癌复发日期的时间 有效性指标 5 通过欧洲癌症研究与治疗组织癌症生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）量表测量的各组中总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）、身体、角色和认知功能发生具有临床意义恶化的患者比例 试验期间 有效性指标 6 使用EORTC QLQ-C30评估的GHS/QoL、身体、角色和认知功能的平均绝对评分和相对于基线评分的平均变化 试验期间 有效性指标

1	姓名	刘强	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18922182851	Email	liuqiang_ng_sysu@163.com	邮政地址	广东省-广州市-珠海区盈丰路33号
	邮编	510120	单位名称	中山大学孙逸仙纪念医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学孙逸仙纪念医院	刘强	中国	广东省	广州市
2	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄韬	中国	湖北省	武汉市
3	西安交通大学第一附属医院	任予	中国	陕西省	西安市
4	浙江省肿瘤医院	杨红健	中国	浙江省	杭州市
5	青岛大学医学院附属医院	王海波	中国	山东省	青岛市
6	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
7	四川省肿瘤医院	李卉	中国	四川省	成都市
8	四川大学华西医院	罗婷	中国	四川省	成都市
9	中山大学附属第一医院	林颖	中国	广东省	广州市
10	重庆大学附属肿瘤医院	曾晓华	中国	重庆市	重庆市
11	河南省肿瘤医院	刘真真	中国	河南省	郑州市
12	天津市肿瘤医院	张瑾	中国	天津市	天津市
13	广东省人民医院	王坤	中国	广东省	广州市
14	复旦大学附属中山医院	朱玮	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会	同意	2021-01-14

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 115 ； 国际: 1590 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-08-10；     国际：2021-04-14；
第一例受试者入组日期	国内：2021-08-27；     国际：2021-05-04；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；