北京甲苯磺酸ZG2001片II期临床试验-甲苯磺酸ZG2001片在携带KRAS 突变的晚期实体瘤患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的临床研究

登记号	CTR20231788	试验状态	进行中
申请人联系人	魏成	首次公示信息日期	2023-06-14
申请人名称	苏州泽璟生物制药股份有限公司/ 泽璟制药（浙江）有限公司

登记号	CTR20231788
相关登记号	暂无
药物名称	甲苯磺酸ZG2001片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	KRAS突变的晚期实体瘤患者
试验专业题目	甲苯磺酸ZG2001片在携带KRAS 突变的晚期实体瘤患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学剂量递增和多队列扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
试验通俗题目	甲苯磺酸ZG2001片在携带KRAS 突变的晚期实体瘤患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的临床研究
试验方案编号	ZG2001-001	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2022-12-30	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	魏成	联系人座机	0512-57309965	联系人手机号
联系人Email	weic@zelgen.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-昆山市玉山镇晨丰路209号	联系人邮编	215300

第一阶段-单药剂量递增及食物对ZG2001药物代谢影响研究阶段 剂量递增部分，主要目的：考察ZG2001单药在经标准治疗进展、不耐受或无标准治疗的携带KRAS突变的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，并考察在设定剂量组中可能出现的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。 食物对ZG2001药物代谢影响研究部分，主要目的：研究推荐剂量下食物对ZG2001代谢的影响。 第二阶段-ZG2001单药扩展研究阶段 主要目的：考察ZG2001（RP2D）单药治疗经至少一线标准治疗失败的携带KRAS突变的晚期实体瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等）患者中的有效性。 探索性目的：分析潜在生物标志物（如SOS1、PTPN11、NF1）与疗效的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书； 2 年龄18周岁及以上，男女均可； 3 经组织/细胞学证实的患有不可切除和/或转移性晚期实体瘤受试者，有5年内肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中KRAS检测结果提示KRAS突变的晚期实体瘤患者；n剂量递增及食物对ZG2001药物代谢影响研究阶段：n为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶（RECIST1.1要求）、转移性或局部晚期、不可根治性切除的经标准治疗进展、不耐受或无标准治疗的KRAS突变型晚期实体瘤患者。n单药扩展研究阶段（暂定以下队列）： n非小细胞肺癌队列：为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶（RECIST1.1要求）、转移性或局部晚期、不可根治性切除的、经至少一线标准治疗失败（既往需要接受铂类为基础的化学治疗、免疫治疗或二者联合使用）的非小细胞肺癌患者，且肿瘤组织等基因检测为KRAS突变；n结直肠癌队列：为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶（RECIST 1.1要求）、转移性或局部晚期、不可根治性切除的、经至少二线标准治疗失败（对于MSI-H或DMMR患者需接受抗PD-1治疗）的晚期结直肠癌患者，且肿瘤组织等基因检测为KRAS突变；n晚期胰腺癌队列：为经病理组织学和/或细胞学确诊、具有可测量病灶（RECIST 1.1要求）、经至少一线标准治疗失败的晚期胰腺癌患者，且肿瘤组织等基因检测为KRAS突变。 4 体力状况评分（Performance Status，PS）ECOG 0或1分； 5 具有适当的器官功能，符合以下标准：n天冬氨酸氨基转移酶（AST）及丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5倍正常值上限（upper limit of norma，ULN）；n总血清胆红素≤ 1.5倍ULN；n中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 109/L；血红蛋白≥9.0 g/dL；血小板≥100 × 109/L，未使用造血生长因子；n血清肌酐≤1.5倍ULN，或者肌酐清除率≥ 50 mL/min（Cockcroft and Gault公式）；n国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，且活化部分凝血酶原时间（aPTT）≤1.5倍ULN. 6 既往治疗距离首次研究药物给药的时间：n手术治疗结束时间>4周；n放射治疗结束时间>4周；n之前＞4周或＞5个半衰期（以较长者为准）内接受过化疗或生物治疗（包括单克隆抗体），或连续或间歇接受小分子治疗或任何其他研究药物；n之前＞6周内接受过有重大延迟毒性的细胞毒性药物，如亚硝基脲类和丝裂霉素C；n之前＞4周内接受过免疫肿瘤学治疗，例如CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂。 7 既往抗肿瘤治疗的毒性反应需控制，其定义为毒性（脱发、≤2级的周围神经病变除外）消退至≤1级（周围神经病变仅限结直肠癌队列的剂量递增阶段）； 8 预计生存时间大于3个月； 9 男性受试者和女性受试者（除非为绝经后、手术绝育）及伴侣，均必须在研究药物使用期间及末次给药后60天内采取有效的避孕措施。
排除标准	1 既往任何时间曾接受SOS1类抑制剂治疗； 2 已知携带EGFR/ALK/ROS1/c-MET基因突变； 3 筛选期和影像学评估前，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现存在中枢神经系统（CNS）转移灶； 4 心脏符合以下任何一种情况者：左心室射血分数（LVEF）≤50%（ECHO）；纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭；需要治疗的严重心律失常，包括经基线心电图（ECG）测量的QTc间期延长（男性＞450 ms，女性＞470 ms，Fridericia’s校正公式：QTc=QT/RR0.33）；不稳定型心绞痛；给药前6个月内有过心肌梗死；有临床意义的瓣膜病；肿瘤累及心房或心室者；其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病； 5 筛选时存在严重的肺部疾病如肺栓塞、慢性阻塞性肺病、间质性肺病，及研究者认为不适合进入本研究的活动性肺部感染及其他活动性感染者； 6 存在任何显著的临床或实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：患有糖尿病且经治疗无法控制到以下范围内者（空腹血糖≤250 mg/dL或≤13.9 mmol/L）、患有高血压且经治疗无法下降到以下范围内者（收缩压 7 患有未控制的需要临床干预的胸腔积液、心包积液、腹水； 8 患有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除疾病的患者； 9 首次研究药物给药前6个月内有消化道出血或筛选时连续两次便隐血检查均为阳性（胃癌、结直肠癌等消化道恶性肿瘤除外）； 10 筛选前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞史者； 11 在筛选期正处在哺乳期或血清妊娠结果阳性的女性受试者； 12 人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV1/2抗体）阳性、梅毒螺旋体抗体阳性、慢性乙型肝炎活动期（HBsAg阳性且HBV DNA＞2000 IU/mL）或活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV RNA阳性）者； 13 需同时服用可能延长QTc间期的药物的患者； 14 除原发肿瘤外同时存在其他活动性恶性肿瘤；既往有恶性肿瘤史，疾病已治愈≥5年的患者可以入选。 15 已知对试验中所用制剂成分有超敏反应史者； 16 既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆； 17 首次研究药物给药前1个月内参与其他干预性临床研究，接受过活性试验药物治疗，或在整个研究期间有意参与另一项临床试验或接受方案规定之外的抗肿瘤治疗者； 18 给药前2周内及研究期间受试者合并使用已知是CYP3A4的强抑制剂、强诱导剂和CYP3A4底物（狭窄治疗指数）的药物； 19 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲苯磺酸ZG2001片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:50mgBid、100mgBid、200mgBid、400mgBid、600mgBid。饮食对ZG2001药物代谢影响研究阶段：暂定600mgBID。拓展研究阶段：暂定600mgBID。 用药时程:治疗直至研究者或受试者决定退出研究，受试者撤回知情同意、失访或死亡，受试者病情进展、发生不可耐受毒性或开始新的抗肿瘤治疗，研究提前终止，以最先发生的为准 2 中文通用名:甲苯磺酸ZG2001片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:0.1g 用法用量:50mgBid、100mgBid、200mgBid、400mgBid、600mgBid。饮食对ZG2001药物代谢影响研究阶段：暂定600mgBID。拓展研究阶段：暂定600mgBID。 用药时程:治疗直至研究者或受试者决定退出研究，受试者撤回知情同意、失访或死亡，受试者病情进展、发生不可耐受毒性或开始新的抗肿瘤治疗，研究提前终止，以最先发生的为准

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一阶段：剂量限制性毒性（DLT） 研究期间 安全性指标 2 第一阶段：不良事件/严重不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查、心电图等 研究期间 安全性指标 3 第一阶段：最大耐受剂量（MTD） 研究期间 安全性指标 4 第一阶段：空腹及进食状态下 ZG2001 在经标准治疗进展、不耐受或无标准治疗的携带 KRAS 突变的晚期实体瘤患者中的药代动力学参数，药物代谢产物分析及物料平衡 第 1 天进食后给药，给药前 和给药后 120 h；第 6 天空腹状态下给药，给药前 和给药后120 h。 有效性指标+安全性指标 5 第二阶段：根据RECIST v1.1标准评估的ORR 研究期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一阶段：药代动力学参数 有剂量组：连续给药的第8和15天给药前，50 mg 组：首次给药前和给药后96h，第22天给药前和给药后24h； BID：首次和第22天给药前和给药后12h 有效性指标+安全性指标 2 第一阶段：客观缓解率（ORR）、 无进展生存期（PFS） 研究期间 有效性指标 3 第一阶段：人体内主要代谢产物。 研究期间 安全性指标 4 第二阶段：AE、SAE发生情况和频率（根据NCI-CTCAE5.0）、实验室检查指标、生命体征、体格检查、心电图等； 研究期间 安全性指标 5 第二阶段：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP） 研究期间 有效性指标 6 第二阶段：药代动力学参数 所有剂量组：连续给药的第8和15天给药前，50 mg 组：首次给药前和给药后96h，第22天给药前和给药后24h；QD：首次和第22天给药前和给药后24h，BID：首次和第22天给药前和给药后12h 有效性指标+安全性指标

1	姓名	徐建明	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13910866712	Email	jmxu2003@163.com	邮政地址	北京市-北京市-丰台区东大街8号
	邮编	100853	单位名称	中国人民解放军总医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军总医院	徐建明	中国	北京市	北京市
2	长沙泰和医院	柴小立	中国	湖南省	长沙市
3	树兰（杭州）医院	吴丽花	中国	浙江省	杭州市
4	江西省肿瘤医院	万以叶	中国	江西省	南昌市
5	重庆大学附属肿瘤医院	龚弈	中国	重庆市	重庆市
6	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市
7	浙江省台州医院	吕冬青	中国	浙江省	台州市
8	郑州大学附属第一医院	秦艳茹	中国	河南省	郑州市
9	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
10	中国医科大学附属第一医院	曲秀娟	中国	辽宁省	沈阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2023-04-26

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 110 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；