上海HLX04-O，重组抗VEGF人源化单克隆抗体眼用注射液III期临床试验-比较HLX04-O与雷珠单抗在wAMD患者中有效性和安全性的Ⅲ期研究

登记号	CTR20211925	试验状态	进行中
申请人联系人	金琦	首次公示信息日期	2021-09-27
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/ 上海复宏汉霖生物制药有限公司

登记号	CTR20211925
相关登记号	暂无
药物名称	HLX04-O，重组抗VEGF人源化单克隆抗体眼用注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	湿性年龄相关性黄斑变性
试验专业题目	一项比较玻璃体注射HLX04-O与雷珠单抗在湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)患者中的有效性和安全性随机、双盲、阳性对照的Ⅲ期研究
试验通俗题目	比较HLX04-O与雷珠单抗在wAMD患者中有效性和安全性的Ⅲ期研究
试验方案编号	HLX04-O-wAMD-CN	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2021-02-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	金琦	联系人座机	021-33395984	联系人手机号	15955160489
联系人Email	qi_jin@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区虹梅路1801号A区凯科国际大厦702室	联系人邮编	200233

1、比较第 48周 HLX04-O 与雷珠单抗在 wAMD 患者研究眼中的有效性。 2、比较第 12、24、36、48周 HLX04 O 与雷珠单抗在 wAMD 患者研究眼中的有效性。 3、比较 HLX04 O 与雷珠单抗在 wAMD 患者中的安全性和耐受性。 4、评估HLX04-O IVT 给药后的全身药代动力学特征（pharmacokinetics，PK）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	50岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够阅读、理解并签署第 10.3 节所述的知情同意书（informed consent form，ICF），包括遵守 ICF 和本方案。且根据研究者的判断，愿意并能够按照本方案中规定的禁止和限制条件完成所有访视和评估。 2 签署 ICF 时年龄≥50 岁的女性或男性。 3 研究眼确诊为继发于wAMD的初发或者复发中心凹下和中心凹旁的活动性CNV病灶（活动性CNV定义为存在经FA发现的渗漏，和经OCT发现的视网膜内或视网膜下液，并在筛选时经阅片中心确认）。 4 随机化前经阅片中心确认，研究眼的总病灶面积（包括出血、瘢痕和新生血管）≤12 视盘面积（disc area， DA）。 5 根据糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ ETDRS） 评分，研究眼的 BCVA 必须介于24-73个字母之间（ 包含边界值）。 6 研究眼无影响眼底检查的屈光间质浑浊及瞳孔缩小。 7 对侧（非研究） 眼的BCVA视力≥ 24个字母。
排除标准	1 经阅片中心确认，研究眼存在以下3种病变之一： 黄斑相关视网膜色素上皮撕裂、累及黄斑中心凹的瘢痕、 纤维化和萎缩， 或者研究眼因其他原因（例如眼组织胞浆菌 病 、 外 伤 或 病 理 性 近 视 、 息 肉 状 脉 络 膜 血 管 病 变 （ Polypoidal choroidalvasculopathy， PCV） ） 所致 CNV。 2 对侧眼存在经研究者评估需要在3个月内使用抗VEGF IVT治疗的眼部疾病（如wAMD、外伤、病理性近视、 PCV所致CNV， 静脉阻塞和糖尿病性黄斑水肿等） 。 3 任意眼存在活动性或近期（首次给药前1个月）发生内眼、眼外或眼周感染（包括但不局限于结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎），或者有特发性或自身免疫相关葡萄膜炎病史。 4 3个月内有任何玻璃体出血史。 5 研究眼无晶状体（人工晶状体除外）或晶状体后囊膜破裂[首次给药前≥1个月人工晶状体植入术后钇-铝-石榴石（ yttrium-aluminium-garnet， YAG）激光后囊切开术除外]。 6 研究眼存在角膜营养不良或角膜移植史、巩膜软化或巩膜软化史、孔源性视网膜脱离或黄斑裂孔（3 期或 4 期）史。 7 研究眼存在控制不佳的青光眼（ 定义为经抗青光眼治疗，但眼内压仍 (intraocular pressure， IOP） ≥25 mmHg)和/或者曾接受过青光眼滤过性手术（例如，小梁切除术、巩膜咬切术、非穿透性小梁切除术等） 或者严重青光眼引起的研究眼视凹/视神经盘比率＞0.8。 8 研究眼的等效球镜屈光度≥-8D。对于接受过屈光矫正或白内障手术的患者，术前研究眼的等效球镜屈光度≥-8D。 9 研究者认为研究眼中存在除wAMD以外的任何其他的眼内疾病（例如糖尿病视网膜病变、干性AMD、 静脉阻塞、葡萄膜炎、血管样条纹、视网膜脱离、黄斑裂孔、黄斑水肿、弱视、中心性浆液性脉络膜病变等） 影响视力改善， 或可能需要在研究期间进行治疗以预防或治疗视力丧失。 10 研究眼既往接受过以下眼科手术如维替泊芬光动力治疗（PDT）、经瞳孔温热疗法、黄斑转位术、黄斑区激光光凝术、玻璃体切除术以及其他黄斑下手术或者用于治疗AMD的手术。 11 研究眼在首次给药前 1个月内曾行外眼手术，或者目前有未愈合伤口、中重度溃疡、骨折史。 12 研究眼在首次给药前 3个月内曾结膜下/玻璃体腔内/全身使用过皮质类固醇治疗（包括6个月内曾接受过球结膜下/玻璃体腔内长效置入剂） ，或在首次给药前 1个月内眼部曾使用过皮质类固醇或非甾体类抗炎药治疗。 13 首次给药前的3个月内接受过全身抗 VEGF 药物治疗或任一眼 IVT 注射过或眼部使用过任何抗 VEGF 药物。 14 首次给药前 3个月内（若试验用药物半衰期长，其5个半衰期时间＞3个月者，则为5个半衰期） 参加过任何药物（维生素和矿物质除外）或器械临床试验，并且使用过试验药物或接受过器械治疗。 15 妊娠期或哺乳期女性。 16 非育龄期女性未符合以下任一条件： 1) 绝经[筛选前停经（排除其他医学原因所致） ≥12个月]； 2) 手术绝育。男性或育龄期女性未完全符合以下条件： 1) 育龄期女性在首次给药前 14 天内的血清妊娠试验结果必须为阴性，且不得哺乳； 2) 同意从签署 ICF 至研究治疗末次给药后至少 6 个月保持禁欲（避免异性性交）或采用有效的避孕方法。有效的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、已证实的可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器（intrauterine device， IUDs）和含铜 IUDs。 17 根据研究者的判断，有证据表明存在禁止使用试验用药物或可能影响研究结果判读或增加受试者风险的疾病或状况， 例如首次用药前6 个月内发生脑梗或心肌梗死、经降压药物治疗后未控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）等）。 18 控制不佳的糖尿病（定义为糖化血红蛋白（HbA1c）＞10.0%）。 19 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）高于实验室正常值上线（ULN）的2倍和/或血肌酐高于ULN的1.2倍且经研究者判定为异常有临床意义者。 20 凝血功能异常者（凝血酶原时间≥正常值上限3秒，活化部分凝血活酶时间≥正常值上限10秒） 。 21 首次给药前3个月内有活动性弥漫性血管内凝血和明显出血倾向者等。 22 有证据表明存在明显不受控制的伴随疾病，如心血管系统疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、泌尿系统疾病、消化系统疾病和内分泌疾病等。 23 正在接受治疗的活动性全身感染，或有严重感染复发史。 24 已知患有活动性或疑似自身免疫性疾病，需要全身免疫抑制治疗。 25 梅毒筛查试验结果阳性或 HIV 筛查试验结果阳性。 26 已知对研究治疗的任何成分过敏，或者对荧光素钠或吲哚菁绿过敏或对研究期间使用的任何麻醉药和抗菌制剂有过敏反应。 27 研究者认为不适合本研究的其他情况。 28 首次给药前1个月内诊断为 COVID-19 的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HLX04-O，重组抗VEGF人源化单克隆抗体眼用注射液 英文通用名:HLX04-O,recombinantanti-vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)humanizedmonoclonalantibodyophthalmicinjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.05mL（12.5mg/0.5mL/瓶） 用法用量:1.25mg/眼/次 用药时程:每4周一次，共给药12个周期
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:雷珠单抗注射液 英文通用名:RanibizumabInjections 商品名称:诺适得/Lucentis 剂型:玻璃体内注射剂 规格:10mg/ml,每瓶装量0.20ml 用法用量:0.5mg/眼/次 用药时程:每4周一次，共给药12个周期

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第48周最佳矫正视力（Best corrected visual acuity, BCVA）较基线改善的平均字母数变化 第48周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第 12、24、36周BCVA 较基线改善的平均字母数变化 第 12、24、36周 有效性指标 2 BCVA 随时间相对于基线的平均字母数变化 1年 有效性指标 3 第 12、 24、 36、 48周BCVA 增加≥15 个字母的患者比例 第12、 24、 36、 48周 有效性指标 4 第 12、 24、 36、 48周BCVA 增加≥10 个字母的患者比例 第12、 24、 36、 48周 有效性指标 5 第 12、 24、 36、 48周BCVA 增加≥5 个字母的患者比例 第12、 24、 36、 48周 有效性指标 6 第 12、 24、 48周荧光素血管造影（fluorescein angiography，FA）显示CNV面积和荧光素渗漏总面积较基线的平均变化（由眼底照片阅片中心测量） 第12、 24、 48周 有效性指标 7 第12、 24、 36、 48周光学相干断层扫描（OCT）显示中央视网膜厚度（CRT）较基线的平均变化（由 OCT 阅片中心测量） 第 12、 24、 36、 48周 有效性指标 8 第12、 24、 48周NEI VFQ-25 量表评分较基线的变化。 第 12、 24、 48周 有效性指标 9 眼科 AE（IVT 操作相关和试验药物相关）、非眼科 AE的百分比和严重程度、 实验室检查异常、生命体征、体格检查异常等 1年 安全性指标 10 HLX04-O IVT 给药后 抗药抗体（anti-drug antibody， ADA）和中和抗体（neutralizing antibody， NAb）的发生率 1年 安全性指标 11 第 1 次、第 2 次、第 6 次、第 9 次、第 12 次给药前及末次随访的HLX04-O血药浓度。 1年 有效性指标

1	姓名	许迅	学位	医学博士	职称	主任医师，教授
	电话	13386259538	Email	drxunxu@tom.com	邮政地址	上海市-上海市-虹口区武进路85号上海市第一人民医院眼科楼
	邮编	200080	单位名称	上海市第一人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市第一人民医院	许迅	中国	上海市	上海市
2	南昌市第一医院	俞方良	中国	江西省	南昌市
3	山东省立医院	马鲁新	中国	山东省	济南市
4	聊城市人民医院	高建鲁	中国	山东省	聊城市
5	江苏省中医院	魏伟	中国	江苏省	南京市
6	上海交通大学医学院附属仁济医院	柳林	中国	上海市	上海市
7	北京医院	戴虹	中国	北京市	北京市
8	萍乡市人民医院	邱艳飞	中国	江西省	萍乡市
9	南昌大学第一附属医院	周琼	中国	江西省	南昌市
10	西安交通大学第二附属医院	王峰	中国	陕西省	西安市
11	安徽医科大学第二附属医院	陶黎明	中国	安徽省	合肥市
12	武汉爱尔眼科医院	阎静	中国	湖北省	武汉市
13	汕头大学香港中文大学联合汕头国际眼科中心	陈伟奇	中国	广东省	汕头市
14	暨南大学附属第一医院	钟敬祥	中国	广东省	广州市
15	广西医科大学第一附属医院	黄敏丽	中国	广西壮族自治区	南宁市
16	广西壮族自治区人民医院	崔凌	中国	广西壮族自治区	南宁市
17	河南省立眼科医院	范珂	中国	河南省	郑州市
18	沈阳爱尔眼视光医院	赵平	中国	辽宁省	沈阳市
19	河北省眼科医院	王伟	中国	河北省	邢台市
20	天津市眼科医院	韩梅	中国	天津市	天津市
21	大连医科大学附属第二医院	赵琪	中国	辽宁省	大连市
22	吉林大学第一医院	郝继龙	中国	吉林省	长春市
23	浙江省人民医院	李朝辉	中国	浙江省	杭州市
24	浙江大学医学院附属第一医院	吴苗琴	中国	浙江省	杭州市
25	新疆维吾尔自治区人民医院	沈晔	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
26	新乡医学院第一附属医院	丁琳	中国	河南省	新乡市
27	洛阳市第三人民医院	王保君	中国	河南省	洛阳市
28	北京大学人民医院	李景波	中国	北京市	北京市
29	遵义市第一人民医院	赵明威	中国	贵州省	遵义市
30	遵义市第一人民医院	谭薇	中国	贵州省	遵义市
31	武汉市普仁医院	彭建军	中国	湖北省	武汉市
32	武汉大学人民医院	肖璇	中国	湖北省	武汉市
33	贵州医科大学附属医院	王鲜	中国	贵州省	贵阳市
34	华中科技大学同济医学院附属同济医院	孙旭芳	中国	湖北省	武汉市
35	台州市中心医院	王时力	中国	浙江省	台州市
36	宜昌市中心人民医院	梁亮	中国	湖北省	宜昌市
37	丽水市中心医院	俞颂平	中国	浙江省	丽水市
38	山西省眼科医院	孙斌	中国	山西省	太原市
39	哈尔滨医科大学附属第一医院	张弘	中国	黑龙江省	哈尔滨市
40	沧州市中心医院	范玉香	中国	河北省	沧州市
41	湖南医药学院第一附属医院	唐志平	中国	湖南省	怀化市
42	新乡医学院第三附属医院	刘向玲	中国	河南省	新乡市
43	福建医科大学附属第一医院	郭健	中国	福建省	福州市
44	陆军军医大学第一附属医院	孟晓红	中国	重庆市	重庆市
45	首都医科大学宣武医院	刘大川	中国	北京市	北京市
46	首都医科大学附属北京同仁医院	魏文斌	中国	北京市	北京市
47	揭阳市人民医院	许钟毓	中国	广东省	揭阳市
48	潍坊眼科医院	徐鑫彦	中国	山东省	潍坊市
49	南方医科大学珠江医院	陆晓和	中国	广东省	广州市
50	蚌埠医学院第一附属医院	高自清	中国	安徽省	蚌埠市
51	上海市第十人民医院	王方	中国	上海市	上海市
52	山东大学第二医院	刘景	中国	山东省	济南市
53	青岛大学附属医院	王大博	中国	山东省	青岛市
54	温州医科大学附属眼视光医院	刘晓玲	中国	浙江省	温州市
55	宁夏回族自治区人民医院	庄文娟	中国	宁夏回族自治区	银川市
56	南昌大学附属眼科医院	游志鹏	中国	江西省	南昌市
57	西安交通大学第一附属医院	裴澄	中国	陕西省	西安市
58	兰州大学第二医院	张文芳	中国	甘肃省	兰州市
59	重庆医科大学附属二院	周希瑗	中国	重庆市	重庆市
60	中国医学科学院北京协和医院	闵寒毅	中国	北京市	北京市
61	上海交通大学医学院附属第九人民医院	汪朝阳	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市第一人民医院人体试验伦理审查委员会	同意	2021-04-13

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 388 ；
已入组人数	国内: 2 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-10-22；
第一例受试者入组日期	国内：2021-11-01；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；