北京IMP7068片I期临床试验-一项评估试验药IMP7068片在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的剂量递增和扩展研究

登记号	CTR20212068	试验状态	进行中
申请人联系人	余志欣	首次公示信息日期	2021-09-01
申请人名称	上海瑛派药业有限公司

登记号	CTR20212068
相关登记号	暂无
药物名称	IMP7068 片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	WEE1 抑制剂IMP7068 片单药治疗晚期实体瘤患者的抗肿瘤活性
试验专业题目	一项评估WEE1抑制剂IMP7068片单药治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期、开放、多中心、剂量递增和扩展研究
试验通俗题目	一项评估试验药IMP7068片在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的剂量递增和扩展研究
试验方案编号	IMP7068-101	方案最新版本号	第1.0版
版本日期:	2020-10-26	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	余志欣	联系人座机	021-68411121-1062	联系人手机号
联系人Email	zhixin.yu@impacttherapeutics.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区海阳西路399号前滩时代广场12层	联系人邮编	200000

剂量递增阶段主要目的： -评价晚期实体瘤患者单次和重复给予IMP7068片的安全性和耐受性； -确定IMP7068片单药治疗的最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）； 次要目的： -表征IMP7068片在晚期实体瘤患者中单次和重复给药的药代动力学（PK）； -初步评估IMP7068片重复给药在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性； 剂量扩展阶段主要目的： -评价IMP7068片单药治疗的抗肿瘤活性； 次要目的： -使用其他疗效指标评价IMP7068片单药治疗的抗肿瘤活性； -评价IMP7068片单药治疗的安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者必须自愿参加本临床研究。愿意并能够在任何研究活动前提供知情同意书（ICF）。 2 签署ICF 当天（在剂量递增阶段的筛选期或剂量扩展阶段的预筛选期）年龄≥18 岁的男性或女性。 3 在剂量递增阶段，入组的患者必须患有经组织学或细胞学证实的经标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤。已知存在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤的患者需要既往接受过PD-1/PD-L1 治疗；已知携带NTRK 融合的患者需要接受过已获批的TRK 抑制剂治疗。经切除手术或其他局部治疗可达到潜在治愈的患者不具有合格性。 4 在剂量扩展阶段，将入组具有特定肿瘤类型和经中心实验室确定的预测性生物标志物的患者。 5 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版，患者有可测量或不可测量的病灶。在剂量扩展阶段，患者应在基线时有可测量的病灶（靶病灶）。 6 在剂量递增阶段，入组患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1；在剂量扩展阶段，入组患者的ECOG 体能状态评分为0-2。 7 患者的预期生存期至少为12 周。 8 患者具有良好的器官功能，如以下实验室检查值所示（在IMP7068 片给药前14 天内未接受过全血输注、成分输血、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和其他相关的医学支持治疗）：n器官功能良好的实验室检查值标准：n血液学（中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白≥9 g/dL）；肾功能（血清肌酐：血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥50 mL/min）；肝功能（总胆红素：≤1.5×ULN（不适用于Gilbert综合征患者，如需入组该患者需与申办方讨论决定）；天门冬氨酸氨基转移酶（AST/SGOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT/SGPT）：≤2.5×ULN；对于肝转移患者：≤5×ULN）；凝血功能（国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）：≤1.5×ULN；INR仅适用于未接受抗凝治疗的患者。） 9 女性患者必须符合以下至少一项标准才能参加研究：n-无生育能力（如生理上无妊娠能力）的女性，包括接受过子宫全切术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术的女性。n-绝经后（完全停经≥1 年）。n-对于有生育能力的患者，在筛选期间（IMP7068 片首次给药前7 天内）的血清妊娠试验结果应为阴性，不应处于哺乳期，并愿意在整个研究期间（即从签署ICF（剂量递增阶段的筛选期或剂量扩展阶段的预筛选期）至IMP7068 片末次给药后3 个月内）采取允许的避孕措施（见附录3）。 10 男性患者必须符合以下至少一项标准才能参加研究：n-接受了双侧输精管切除术。n-愿意在整个研究期间（即从签署ICF（剂量递增阶段的筛选期或剂量扩展阶段的预筛选期）至IMP7068 片末次给药后3 个月内）使用允许的避孕措施（见附录3）并且不捐献精子。
排除标准	1 应排除存在已知的活动性或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎患者。然而，存在经过治疗的、并且在IMP7068 片首次给药前至少4 周内临床稳定（未使用类固醇条件下）的脑转移病灶的患者可参加研究。在筛选时进行放射学影像学检查以确认是否存在脑转移不是强制的要求。 2 患有严重急性或慢性感染性疾病的患者，包括：n-患有尚未控制的急性感染，或需要全身治疗的活动性感染的患者，或IMP7068片首次给药前7 天内接受过全身抗生素治疗的患者；n-已知有人类免疫缺陷病毒感染和/或获得性免疫缺陷综合征（HIV）病史的患者。HIV 感染状态不明且不愿意接受HIV 检测的患者不得入组研究；n-已知患有活动性乙型肝炎或丙型肝炎的患者。筛选期间乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果阳性的患者必须进一步检测乙型肝炎病毒（HBV）DNA 滴度（HBV DNA 滴度超过2000 IU/mL 的患者需排除）或HCV RNA（HCV RNA 浓度超过检测下限的患者需排除），以排除需要治疗的活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者。乙型肝炎病毒携带者、药物治疗后乙型肝炎稳定的患者（DNA 滴度不超过2000 IU/mL）和接受过治疗并获得持续病毒学应答（SVR）至少12 周的HCV 感染患者可以入组。 3 在研究药物首次给药前的7 天内、整个研究治疗期间直至IMP7068 片末次给药后2周，不能停止使用已知对CYP3A4 底物敏感的、具有狭窄治疗指数的CYP3A4 底物、中效/强效CYP3A4 抑制剂/诱导剂的处方药或非处方药或其他药物的患者。接受苯巴比妥/恩扎鲁胺治疗的患者在首次治疗前需要5 周的洗脱期。 4 研究期间可能需要持续接受质子泵抑制剂治疗的患者。 5 在首次治疗前28 天内接受过活病毒疫苗接种的患者。 6 在首次治疗给药前28 天内，正在参加或已参加药物临床试验并接受研究治疗或使用研究器械的患者。对于研究药物，洗脱期应为5 个半衰期或28 天，以较短者为准。 7 患者尚未从既往抗肿瘤治疗导致的AE 中恢复（即，根据NCI-CTCAE 5.0 版评估，恢复至≤1 级或基线水平），脱发除外。 8 在IMP7068 片首次给药前，对于接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗（ 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者使用LHRH 激动剂/拮抗剂进行必要的雄激素剥夺治疗[ADT]除外）、抗肿瘤中药或中成药治疗或其他系统性抗肿瘤治疗的患者，需要5 个半衰期或28 天（以较短者为准）这些药物的洗脱期。 9 研究治疗前28 天内接受过大手术或根治性放疗，或研究治疗前14 天内接受过姑息性放疗，或研究治疗前56 天内使用过放射性药物（锶、钐等）的患者。 10 IMP7068 片首次给药前2 年内患有其他新发恶性肿瘤的患者将被排除，除外经过根治性治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌。将排除存在其他活动性侵袭性肿瘤的患者。存在接受过治疗且2 年内无复发的其他恶性肿瘤患者可以入组。 11 IMP7068 片首次给药前6 个月内出现急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作的患者；充血性心力衰竭患者（纽约心脏病协会[NYHA]分类≥II 级）；需要药物治疗的重度心律失常患者（包括置入起搏器的患者、既往诊断为先天性长QT 综合征、筛选时静息状态下重复三次12 导联ECG 的校正QT 间期的平均值[QTcF，使用Fridericia 公式，QTcF=QT/RR1/3]男性≥450 ms，女性≥470 ms）。 12 无法吞咽口服药物的患者。患者患有可能在临床上显著影响口服药物IMP7068 片吸收的胃肠道疾病，例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性腹泻伴吸收不良、难治性恶心和呕吐，或接受了可能影响胃肠道吸收的外科手术，由研究者判断。 13 已知在研究治疗前2 年内有酗酒或药物滥用史的患者。 14 根据研究者的判断，患有可能干扰研究结果解释的任何其他医学或精神疾病，或无法或不愿意遵守研究方案或与研究者充分合作的患者不适合参加研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:IMP7068片 英文通用名:IMP7068Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:5mg、20mg、50mg 用法用量:单次给药用法：口服给药，一日一次用量：加速滴定阶段1：30mg/次；加速滴定阶段2：60mg/次；剂量递增阶段1：120mg/次；剂量递增阶段2：200mg/次；剂量递增阶段3：300mg/次；剂量递增阶段4：400mg/次。 用药时程:单次给药期给药一次，观察7天。 2 中文通用名:IMP7068片 英文通用名:IMP7068Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:5mg、20mg、50mg 用法用量:单次给药后，观察7天，进入重复给药期，用法：口服给药，一日一次用量：加速滴定阶段1：30mg/次；加速滴定阶段2：60mg/次；剂量递增阶段1：120mg/次；剂量递增阶段2：200mg/次；剂量递增阶段3：300mg/次；剂量递增阶段4：400mg/次。 用药时程:剂量递增给药方案1：重复给药，每周给药3次，3周为一个周期，预计给药13个周期。方案2：重复给药，前2周每周给药3次，3周为一个周期，预计给药13个周期。方案3：重复给药，每周给药2次，3周为一个周期，预计给药13个周期。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量递增阶段：治疗中出现的不良事件（TEAE）、生命体征、体格检查、心电图（ECG）、实验室检查（包括血生化、血常规、凝血参数和尿液分析） 剂量递增筛选期、单次给药治疗期、重复给药治疗期、治疗结束访视、随访期 有效性指标+安全性指标 2 剂量递增阶段：IMP7068 片单药治疗的II期推荐剂量（RP2D） 剂量递增单次给药治疗期、重复给药治疗期、治疗结束访视、随访期 有效性指标+安全性指标 3 剂量扩展阶段：客观缓解率（ORR）（每个扩展队列） 剂量扩展重复给药治疗期、治疗结束访视、随访期 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量递增：单次口服给药后PK 参数： Cmax、Tmax、AUC0 -last、AUC0-τ 、Cmax[dn] 和AUC0-τ[dn]。 剂量递增单次给药期、AE/SAE的计划外采样 有效性指标+安全性指标 2 剂量递增：单次口服给药后PK 参数：如数据可用，AUC0-inf、t1/2、CL/F和Vz/F 。 剂量递增单次给药期、AE/SAE的计划外采样 有效性指标+安全性指标 3 剂量递增：重复经口给药后PK 参数：给药方案1 和2 的第3 天或给药方案3 的第2 天：Cmax、Tmax、AUC0-last、AUC0-τ、Cmin。 剂量递增重复给药期、AE/SAE的计划外采样 有效性指标+安全性指标 4 剂量递增：重复经口给药后PK 参数：给药方案1 和2 的第3 天或给药方案3 的第2 天： Rac_Cmax和 Rac_AUC0-τ ；Cmax （ dn ） 和AUC0 -τ（dn）。 剂量递增重复给药期、AE/SAE的计划外采样 有效性指标+安全性指标 5 剂量递增：重复经口给药后PK 参数：给药方案1 和2 的第3 天或给药方案3 的第2 天：如数据可用，t1/2、CL/F 和Vz/F。 剂量递增重复给药期、AE/SAE的计划外采样 有效性指标+安全性指标 6 剂量递增阶段：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR） 剂量递增筛选期、单次给药期、重复给药治疗期、治疗结束访视、随访期 有效性指标 7 剂量扩展阶段：PFS、OS、ORR、DCR、DOR 剂量扩展筛选期、重复给药治疗期、治疗结束访视、随访期 有效性指标 8 剂量扩展阶段：TEAE、生命体征、体格检查、ECG、实验室检查（包括血生化、血常规、凝血参数和尿液分析） 剂量扩展筛选期、重复给药治疗期、治疗结束访视、随访期 有效性指标+安全性指标

1	姓名	沈琳	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196340	Email	linshenpku@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	复旦大学附属肿瘤医院	吴小华	中国	上海市	上海市
3	Emory University Hospital	Mehmet Akce	美国	Georgia	Atlanta
4	NEXT Oncology	Anthony Tolcher	美国	Texas	San Antonio
5	Comprehensive Cancer Centers of Nevada (CCCN) - Central Valley	Fadi Braiteh	美国	Nevada	Las Vegas
6	Mary Crowley Cancer Research	James Strauss	美国	Texas	Dallas
7	University of Kansas Clinical Research Center	Joaquina Baranda	美国	Kansas	Fairway
8	Norton Cancer Institute - Norton Cancer Institute Oncology Practices - 315 E. Broadway	Jaspreet Grewal	美国	Kentucky	Louisville
9	Chang Gung Medical Foundation - Linkou Branch	Tainan Hsu	中国台湾	台湾	桃园
10	National Taiwan University Hospital	Chia-Chi Lin	中国台湾	台湾	台北
11	Chi Mei Hospital, Liouying	Yen-Hsun Chen	中国台湾	台湾	台南
12	China Medical University Hospital	Li-Yuan Bai	中国台湾	台湾	台中
13	National Cheng Kung University Hospital	Yu-Min Yeh	中国台湾	台湾	台南
14	华中科技大学同济医学院附属协和医院	李贵玲	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-08-04

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 75 ； 国际: 150 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 5 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2021-02-25；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2021-03-15；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；