北京沃利替尼片I期临床试验-评价HMPL-504对恶性肿瘤患者的安全性，耐受性的研究

登记号	CTR20130115	试验状态	已完成
申请人联系人	刘荣军	首次公示信息日期	2014-04-30
申请人名称	和记黄埔医药（上海）有限公司

登记号	CTR20130115
相关登记号	CTR20132996
药物名称	沃利替尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	恶性肿瘤
试验专业题目	评价HMPL-504治疗实体肿瘤的安全性，耐受性和药代动力学的多中心、开放、剂量递增的I期临床研究
试验通俗题目	评价HMPL-504对恶性肿瘤患者的安全性，耐受性的研究
试验方案编号	2011-504-00CH1；方案版本8.0	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	刘荣军	联系人座机	021-2067 3203	联系人手机号	暂无
联系人Email	rongjunl@hmplglobal.com	联系人邮政地址	上海市浦东新区哈雷路898弄7号楼	联系人邮编	201203

1，考察HMPL-504单次给药和连续给药在实体瘤患者中的药代动力学（PK）特征 2，通过评价肿瘤缓解初步评价HMPL-504治疗晚期恶性实体肿瘤的活性 3，在剂量扩展阶段，评价患者的客观缓解率，疾病控制率和无进展生存期

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无限制岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄大于等于18岁 2 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书，愿意并能够遵从研究流程； 3 年龄 ≥ 18岁； 4 经组织学或细胞学确诊的（包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段），无法治愈的，局部晚期或转移性实体恶性肿瘤 5 在剂量递增阶段：标准治疗无效（治疗后疾病进展或治疗无缓解）或不能耐受标准治疗，无法接受或者不存在标准治疗的任何类型的实体肿瘤患者； 6 经组织学或细胞学确诊的（包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段），无法治愈的，局部晚期或转移性实体恶性肿瘤； 7 在剂量递增阶段：标准治疗无效（治疗后疾病进展或治疗无缓解）或不能耐受标准治疗，无法接受或者不存在标准治疗的任何类型的实体肿瘤患者； 8 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书 9 在剂量扩展阶段，受试者应有可测量病灶（根据RECIST 1.1标准） 10 在剂量扩展阶段： A组：c-Met FISH和/或IHC检测阳性的，既往两个或两个以上针对晚期疾病的治疗方案 (赫赛汀联合化疗为一个治疗方案)，或含铂类、氟尿嘧啶类和紫杉类联合治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者 (胃食道结合部腺癌患者也可入组)。一线治疗失败的患者，如果不愿或不适合进行2线化疗也可入组。辅助或新辅助化疗，如果在治疗期间或治疗结束后6个月内出现疾病进展的将被认为是晚期疾病的一线治疗。 根据c-Met检测结果将患者分为两个亚组：A 1：FISH 阳性，IHC阳性或阴性；A 2：IHC阳性且FISH阴性。B组： c-Met IHC检测阳性的，且EGFR为野生型的；既往两个或两个以上针对晚期疾病的治疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者；既往治疗应包括一个含铂方案；EGFR TKI为一个治疗方案。贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗为一个治疗方案；一线治疗失败的患者，如果不愿或不适合进行2线化疗也可入组。 C组：MET基因扩增，既往HER2检测阴性或未知，既往标准治疗失败，或者不愿/不适合进行化疗的局部晚期或转移性胃癌或胃食道结合部腺癌患者。D组：MET外显子14突变，既往标准治疗失败，或者不愿/不适合进行化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（建议筛选既往EGFR检测为野生型或未知，ALK检测阴性或未知的腺癌，腺鳞癌或肺肉瘤样癌患者；其它组织类型的肺癌或有EGFR突变或ALK阳性的患者，如果既往检测有MET外显子14突变，也可进入筛选）。 11 预期生存超过12周 12 预期生存超过12周； 13 有生育能力的男性或女性患者必须同意在研究期间和末次研究用药90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等； 14 有生育能力的男性或女性患者必须同意在研究期间和末次研究用药90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等 15 在剂量扩展阶段：由根据不同的生物标志物检测结果进行选择入组 16 ECOG 体力状况 0或1 分。 17 在剂量扩展阶段，受试者应有可测量病灶（根据RECIST 1.1标准）； 18 ECOG 体力状况 0或1 分 19 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100 ×109/L（不允许为达到入组标准而在入组前10天内输血），血红蛋白≥ 9g/dL(不允许为达到入组标准而在入组前2周内输血)； 20 血清总胆红素正常时，丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5倍正常值上限（ULN）或1x ULN 21 血清肌酐 22 国际标准化比值（INR）
排除标准	1 绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1.5×109每L或血小板小于100 ×109每L或血红蛋白小于 9g每dL（以临床试验中心正常值为准） 2 现在罹患其它恶性肿瘤，或过去5年内患浸润性恶性肿瘤。患有I期恶性肿瘤经过根治至少3年，研究者认为复发可能性小的除外。患有经根治过的原位癌（非浸润性癌）及除恶性黑素瘤以外的皮肤癌患者可以入选； 3 研究治疗开始前3周内进行过抗肿瘤治疗，包括化疗，激素治疗，生物治疗、免疫治疗或抗肿瘤适应症的中药，或者研究治疗开始前1周接受过小分子酪氨酸激酶抑制剂（例如EGFR-TKI）治疗，但以下治疗除外： a)t针对前列腺癌的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗治疗 b)t激素替代治疗或口服避孕药物 4 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况 5 无肝转移时，ALT，AST或ALP高于正常值参考范围上限的2.5倍；肝转移时ALT，AST或ALP高于正常值参考范围上限的5倍； 6 研究治疗开始前4周内接受广泛放射治疗（包括放射性核素治疗如锶-89）或研究治疗开始前1周内接受过姑息性局部放疗或上述放疗不良反应未恢复； 7 研究治疗开始前4周内接受过大手术或研究治疗开始前1周内接受过小手术（静脉置管术除外）； 8 血清肌酐高于正常值参考范围上限的1.5倍 (根据24小时尿液收集肌酐清除率大于等于50ml每min除外) 9 国际标准化比（INR）高于正常值参考范围上限的1.5倍或部分活化凝血酶原时间（aPTT）高于正常值参考范围上限的1.5倍。INR仅针对未接受抗凝治疗的患者。 10 曾经接受过或正在接受任何针对c-Met的治疗（例如，但不限于克唑替尼，Onartuzumab）； 11 研究治疗开始前两周内（圣约翰草为3周）服用过CYP3A4的强诱导剂或抑制剂，或CYP1A2的强抑制剂，或治疗窗较窄的CYP3A4底物； 12 在剂量扩展阶段，患者在过去5年内患有除胃癌或NSCLC以外 13 研究治疗开始前4周内进行过抗肿瘤治疗，包括化疗，放疗，激素治疗，生物治疗或免疫治疗，但以下治疗除外：1) 针对前列腺癌的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗治疗2）激素替代治疗或口服避孕药物 14 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（脱发除外）； 15 具有临床意义的活动性感染，包括但不限于结核病，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV1/2抗体阳性）； 16 研究治疗开始前1周内接受过中草药治疗 17 研究治疗开始前2周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗； 18 活动性乙肝（乙肝表面抗原（HBsAg）阳性）或丙肝（HCV）患者；以下既往的乙肝感染者或缓解的乙肝感染者可入选：①下HBsAg阴性且乙肝核心抗体（anti-HBc）阳性；②阳HBsAg阳性但转氨酶正常持续6个月以上且HBV DNA水平在0-2000IU/ml(非活动性乙肝携带者)且愿意在研究期间使用抗病毒治疗；③愿意在研究期间使水平>2000IU/ml但预防性抗病毒治疗在3个月以上且愿意在研究期间使用抗病毒治疗；丙肝抗体阳性但HCV RNA聚合酶链式反应（PCR）检测阴性患者可入选； 19 研究治疗开始前6个月内急性心肌梗死、不稳定心绞痛，中风，或短暂性缺血性发作，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2级以上（含2级）的充血性心力衰竭； 20 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（脱发除外） 21 具有临床意义的活动性感染； 22 药物不能控制的高血压（即药物治疗后血压≥150/95mmHg） 23 已知有显著临床意义的肝病病史，包括病毒性或其它肝炎或肝硬化 24 筛选期平均静息校正QT间期（QTcF）女性> 470msec或男性>450msec（3次12导联心电图ECG检测结果）或存在导致QTc间期延长的危险因素如补充治疗无法纠正的慢性低血钾、先天性或家族性长QT间期综合征、家族史存在一级亲属中40岁以下不明原因猝死、或合并使用任何已知可延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的药物； 25 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染； 26 任何重要的心律异常如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR间期> 250msec 27 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性； 28 研究治疗开始前存在脑膜转移，脊髓压迫，或活动性脑转移；（但无症状（如无神经功能障碍，癫痫或其它典型中枢神经系统转移症状和体征）且不需要皮质类固醇激素或抗癫痫治疗的脑转移患者可入选；接受脑部放疗患者，有影像学证据显示脑转移病灶距首次影像学诊断脑转移无进展至少4周的可入选； 29 美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2级以上（含2级）的充血性心力衰竭； 30 活动性胃肠道疾病或其它情况显著影响口服研究药物的吸收，分布，代谢或排泄（如活动性溃疡、难治性恶心、呕吐、2级或以上腹泻和吸收不良综合征） 31 入选前6个月内急性心肌梗死、不稳定心绞痛，中风，或短暂性缺血性发作等疾病史； 32 根据研究者判断患者参加本临床研究的依从性不足或不能遵从研究的限制和要求； 33 未经过手术和/或放射治疗的脑转移或脊髓压迫，或既往治疗过的脑转移或脊髓压迫但没有临床影像学证据表明病情稳定超过14天 34 研究治疗开始前4周内参加过其它药物临床试验且使用过其他研究药物； 35 无法口服药物，既往手术史或严重的胃肠道疾病如吞咽困难、活动性胃溃疡等，研究者认为可能影响研究药物的吸收 36 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况。 37 估计患者参加本临床研究的依从性不足； 38 既往4周内参加过其它药物临床试验 39 血总胆红清素高于正常值参考范围上限的1.5倍；

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格100mg；口服；单次给药600mg（6片）。 2 中文通用名:HMPL-504(药明康德生产) 用法用量:片剂，规格100mg，早晨餐后口服。单次给药洗脱7天后，开始多次给药，每日1次，连续21天。剂量递增方案600mg、800mg、1000mg 3 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格100mg；口服；多次给药；一日一次，每次600mg（6片）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 4 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格100mg；口服；单次给药800mg（8片）。 5 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格100mg；口服；多次给药；一日一次，每次800mg（8片）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 6 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格100mg；口服；多次给药；一日两次，每次400mg（4片）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 7 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格100mg；口服；多次给药；一日两次，每次500mg（5片）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 8 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格100mg；口服；多次给药；一日两次，每次600mg（6片）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 9 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 10 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 11 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 12 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 13 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 14 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 15 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 16 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 17 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次500mg（2片200mg+1片100mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 18 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日两次，每次600mg（3片200mg）；连续用药至疾病进展或出现无法耐受的毒性为止。 19 中文通用名:HMPL-504 用法用量:片剂；规格200mg；口服；连续给药；一日一次，每次600mg（≥50kg）或每次400mg（

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无 2 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DLT的发生率 21天 安全性指标 2 不良事件、体格检查、生命体征、实验室检查和心电图的改变 每个访视周期即21天 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 血浆HMPL-504的达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、清除半衰期（t1/2）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）等 21天 安全性指标 2 评价患者的肿瘤客观缓解率，疾病控制率，缓解期和PFS 42天 有效性指标

1	姓名	沈琳，医学博士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	010-88196561	Email	lin100@medmail.com.cn	邮政地址	北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院		中国	北京	北京
2	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京	北京
3	中国人民解放军总医院第五医学中心	徐建明	中国	北京	北京
4	广州医科大学附属第一医院	何健行	中国	广东	广州
5	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏	南京
6	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁	沈阳
7	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
8	中山大学附属肿瘤医院	徐瑞华	中国	广东	广州
9	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东	广州
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江	哈尔滨
11	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海	上海
12	复旦大学附属肿瘤医院	常建华	中国	上海	上海
13	浙江大学医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江	杭州
14	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
15	河北医科大学第四医院	姜达	中国	河北	石家庄
16	中国医学科学院北京协和医院	王孟昭	中国	北京	北京
17	南京大学医学院附属鼓楼医院	刘宝瑞	中国	江苏	南京
18	中国医学科学院北京协和医院	白春梅	中国	北京	北京
19	华中科技大学同济医学院附属协和医院协和医院	刘莉	中国	湖北	武汉
20	中国人民解放军总医院第五医学中心	刘晓晴	中国	北京	北京
21	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张涛	中国	湖北	武汉

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1		t
2	北京肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2013-05-17
3	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2014-08-12
4	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2015-04-08
5	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2016-03-21
6	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2016-09-26
7	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-04-24
8	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-11-13

已完成

目标入组人数	国内: 70-80 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 85  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2013-06-24；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2019-04-01；