北京BKM120I期临床试验-BKM120口服治疗晚期中国成人实体肿瘤I期研究

登记号	CTR20130853	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2014-07-04
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Novartis Pharmaceuticals Corporation/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20130853
相关登记号	暂无
药物名称	BKM120
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体肿瘤
试验专业题目	在中国成人晚期实体瘤患者中进行BKM120口服给药的I期研究
试验通俗题目	BKM120口服治疗晚期中国成人实体肿瘤I期研究
试验方案编号	CBKM120Z2102 版本号01	方案最新版本号	V01
版本日期:	2013-05-07	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

确定BKM120作为一种单药口服给药治疗中国成人晚期实体瘤患者的RP2D/MTD

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 100岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者能够吞咽和含服口服药物 2 患者在所有筛查程序实施以前已经签署一般知情同意书 3 患者经组织学确认的晚期不可切除的乳腺癌或晚期鳞状细胞癌（包括NSCLC、SCCHN、食道癌），这些患者或者接受标准治疗（或不耐受）后疾病出现了进展，或者没有可选择的标准抗肿瘤治疗 4 根据以下实验室数值可以确定患者骨髓及器官功能健全： ANC≥ 1.0 x 109/L;PLT≥ 100 x 109/L;Hgb≥ 9.0 g/dL;INR ≤ 1.5;钾和钙（经血清白蛋白校正）在机构规定的正常范围内;血清肌酐≤1.5 x ULN且Ccr> 45 mL/min;总血清胆红素在正常范围内[或肝脏转移，则≤1.5 ×正常值上限，对于直接胆红素在正常值范围内,但患有Gilbert Syndrome，则总胆红素≤3.0 ×正常值上限];AST和 ALT ≤ ULN 或存在肝转移时≤ 3.0 x ULN;FPG≤ 120 mg/dL 或 ≤ 6.7 mmol/L ;HbA1c ≤ 8 % 5 患者有用于实体瘤的RECIST 版本1.1指南定义的可测量或不可测量的疾病 6 患者在签署知情同意书当天年龄≥18岁的成年患者（男性或女性） 7 患者的东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）≤2分 8 患者有可以运送到诺华指定实验室的已存的肿瘤组织标本，或新鲜的肿瘤活检。注：需要一块或≥ 15 未染色切片来确定PI3K活化状态。如果可能，最好可以提供≥ 20 未染色切片。
排除标准	1 经过多门电路探测（MUGA）扫描或超声心电图（ECHO）确定，患者的左心室射血分数（LVEF） 2 患者在研究期间和末次研究用药后的下列时段未采用高效避孕方法 3 心电图（ECG）筛选时，患者的QTcF>480 ms（采用QTcF校正） 4 患者目前正在接受已知有延长QT间期或诱发扭转型室速的风险的治疗，且在研究药物开始给药前，既不能停止该治疗也不能够换用另一种药物。 5 既往接受过PI3K抑制剂治疗 6 有症状的CNS转移的患者:无症状的中枢神经系统转移的患者可参加该研究。患者必须在开始接受研究治疗前完成所有针对中枢神经系统转移的局部治疗（包括放疗和／或手术）≥14天,如果患者正在接受类固醇治疗，则必须满足以下标准：a.患者必须正在接受稳定剂量或正在减量的治疗（地塞米松≤4mg/天或具有同样抗炎功效的其他类固醇类药物）;b.在研究治疗开始前，类固醇类药物的剂量未出现递增至少14天 7 有并发恶性肿瘤或在研究入选5年内有过恶性肿瘤的患者（不包括接受过充分治疗的基底或鳞状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈癌） 8 开始研究给药前2周内接受任何造血细胞集落刺激生长因子（例如G – CSF、GM - CSF）。红细胞生成素或促红血球生成素治疗如在入选前即开始使用，可维持治疗。 9 在开始研究药物治疗前3周内接受过化疗、靶向治疗或免疫治疗（亚硝基脲或丝裂霉素- C或单克隆抗体为6周；用于胸膜粘连术的OK-432为2周），或尚未从上述治疗相关不良反应中恢复到1级或更佳状态的患者（不包括脱发，骨髓及器官功能）。 10 在研究用药开始之前≤5个半衰期的研究药物（不包括单克隆抗体）的患者，或从上述治疗的相关不良反应中尚未恢复到1级或更佳状态的患者（不包括脱发，骨髓及器官功能）。 11 在研究药物给药前≤ 4周接受过广范的区域放疗或在≤2周接受过局限范围姑息放疗的患者，或尚未从上述治疗相关不良反应中恢复到1级或更佳状态的患者（不包括脱发，骨髓及器官功能）。 12 患者在PHQ-9问卷中的评分≥ 12 13 患者在PHQ-9问卷中对关于潜在自杀想法或意图的问题9选择了“1、2、3”答案（独立于PHQ-9的总体评分） 14 患者在GAD-7 情绪量表中的评分≥ 15 15 医疗记录中记载有严重或活动性抑郁发作、双相情感障碍（I或II）、强迫症、精神分裂症、有自杀意念或企图或杀人意念（对自己或他人可造成伤害的危险）病史。 16 患者患有≥ CTCAE3级焦虑 17 患者患有包括以下任一项的活动性心脏疾病或有心功能障碍病史：开始研究给药前6个月内出现不稳定型心绞痛;参加研究前6个月内有心肌梗塞记录;有充血性心力衰竭病史记录（纽约心脏病协会心功能III-IV）;症状性心包炎;记录有心肌病 18 患者患有可显著改变BKM120吸收的胃肠道（GI）功能损伤或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病，无法控制的恶心，呕吐，腹泻，吸收不良综合征或小肠切除） 19 正在逐渐增加剂量或长期接受类固醇治疗或其他免疫抑制剂的患者。（地塞米松>4mg/天或具有同样抗炎效果的的其他类固醇类药物）或其他免疫抑制剂.(允许表皮应用（如皮疹）、使用吸入型喷雾剂（如呼吸道阻塞疾病）、滴眼液或局部注射（如关节内注射）。根据排除标准2，既往接受过针对脑转移的治疗或出现无症状脑转移的患者可以接受类固醇治疗。(允许局部表皮应用（如皮疹）、使用吸入型喷雾剂（如呼吸道阻塞疾病）、滴眼液或局部注射（如关节内注射）。根据排除标准2，既往接受过针对脑转移的治疗或出现无症状脑转移的患者可以接受类固醇治疗。) 20 目前正在接受华法林或任何其他香豆素衍生物治疗的患者 21 患者目前正在接受药物治疗，且已知该药物为中效或强效同功酶CYP3A的抑制剂或诱导剂。该患者必须已经中断使用强效诱导剂一周以上且必须在开始治疗前中断使用强效抑制剂。在研究治疗开始前，可以转为其他药物治疗 22 在研究药物给药前≤14天内接受过重大手术的患者，或尚未从该手术的严重副作用中恢复的患者 23 患者患有任何其它伴随的严重和／或无法控制的疾病（如慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎等），根据研究者判断，不适合参与临床研究。 24 患者有既往不依从治疗方案的情况及没有能力签署给予知情同意书。 25 已知患者有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（非强制性检验） 26 患者患有任何伴随功能损害的周围感觉神经病变（≥CTCAE 2级神经病变，不考虑因果关系）。 27 患者出现≥CTCAE 2级且尚未得到控制的腹泻 28 妊娠或哺乳妇女，其中妊娠的定义为女性受孕至妊娠结束期间，且经hCG实验室检测确认为阳性（> 5 mIU/mL） 29 患者患有以下任一项心脏传导异常：a.室性心律失常，良性室性早搏除外;b.室上性和结节性心律失常，需要心脏起搏器或药物无法控制;c.心脏传导异常，需要心脏起搏器;d.其他药物无法控制的心律失常

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BKM120 用法用量:试验药物：BKM120，片剂；规格：50mg；每日一次，一次两片，总剂量100mg；用药时程：连续给药，直到疾病发生进展或出现不可耐受的不良反应。 2 中文通用名:BKM120 用法用量:试验药物：BKM120，片剂；规格：50mg和10mg；每日一次，一次50mg一片，10mg三片，总剂量80mg；用药时程：连续给药，直到疾病发生进展或出现不可耐受的不良反应。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 发生在第一个治疗周期的剂量限制性毒性 （DLT） 持续到末次研究治疗后30天 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件类型，发生频率及严重程度（根据CTCAE版本4.03）。实验室及生命体征参数。 每周随访1次,共30天，随后每30天随访一次，直至不良事件缓解或者稳定 安全性指标 2 应用CT/MRI根据RECIST标准评估的ORR和TTP （RECIST 指南 版本1.1） 每8周 有效性指标 3 PK: 在第一个治疗周期的第1天，第8天和第28天监测BKM120的血浆浓度以及基本PK 参数（Cmax, Tmax, AUCtlast, AUCtau, AUCinf, AUC%Extrap, CL/F, Racc, T1/2acc, Vss/F, Rsqadj）和其他PK参数 在第一个治疗周期的第1天，第8天和第28天评估 有效性指标

1	姓名	无	学位	无	职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	--无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京	北京
2	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东	广州
3	广东省人民医院	吴一龙	中国	广东	广州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2012-05-24
2	中国医学科学院肿瘤医院临床研究中心伦理委员会	同意	2012-05-24
3	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2012-07-09
4	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2013-09-06
5	中国医学科学院肿瘤医院临床研究中心伦理委员会	修改后同意	2013-09-26
6	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2013-11-03

已完成

目标入组人数	国内: 30 ；
已入组人数	国内: 32 ；
实际入组总人数	国内: 32  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2012-07-16；
第一例受试者入组日期	国内：2012-07-18；
试验完成日期	国内：2014-04-04；