北京LY3009104片剂III期临床试验-治疗中度到重度活动期类风湿性关节炎患者的疗效和安全

登记号	CTR20130899	试验状态	已完成
申请人联系人	吴佳伊	首次公示信息日期	2014-07-22
申请人名称	Eli Lilly and Company/ Fisher Clinical Services, Inc. Lilly Technology Center/ Eli Lilly and Company/Fisher Clinical Services, Inc. Lilly Technology Center/Fisher Clinical Services, Inc./Fisher Clinical Services Bristol (formerly ACCULOGIX, LLC)/Catalent Pharma Solutions/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20130899
相关登记号	暂无
药物名称	LY3009104片剂
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿性关节炎
试验专业题目	随机双盲安慰剂，活性药对照3期研究：评价治疗中到重度活动期类风湿性关节炎疗效和安全
试验通俗题目	治疗中度到重度活动期类风湿性关节炎患者的疗效和安全
试验方案编号	I4V-MC-JADV	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	吴佳伊	联系人座机	021-23020844	联系人手机号	暂无
联系人Email	wu_jia_yi_joyee@lilly.com	联系人邮政地址	上海市湖滨路222号 企业天地商业中心1号楼16层	联系人邮编	200021

主要目的是为了确定本品相较于安慰剂来说在治疗中度到重度活动期类风湿性关节炎患者（虽然接受过甲氨蝶呤治疗，但疗效不佳时是否具有优效性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无天(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 至少18周岁 2 根据美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）2010年RA分类标准的定义诊断为成人发病型RA（Aletaha等人，2010年）。 3 患有中度到重度的活动期RA，定义为至少有6/68个压痛关节和至少6/66个肿胀关节。 a.t如果已经对关节进行了大手术治疗，则在进入或入组本研究时不能够将此关节计入压痛关节数（TJC）和肿胀关节数（SJC）中。 4 从最近的数据（如果获得）来看，C-反应蛋白（CRP）（或hsCRP）检测值？6mg/L。 5 在进入研究前定期使用MTX至少12周，且根据当地的临床实践，进入研究前的使用剂量不影响对临床反应作出正确的评价。MTX的口服剂量为7.5-25 mg/周（或等效的注射剂量）并且至少在进入研究之前的8周内剂量稳定。预计MTX的剂量在研究期间保持稳定，并且仅在出于安全性原因时可进行调整。 a.t对于进入试验时MTX剂量 6 能够阅读、理解并给出书面的知情同意 7 患有中度到重度的活动期RA，定义为在随机分组时的访视1及访视2时至少有6/68个压痛关节和至少6/66个肿胀关节。 8 在访视1时中心实验室所获得的检测结果表明，hsCRP检测值大于等于6mg/L。 可在最初测定后的大约2周内重复测定一次hsCRP，如果重复检测所获得的测定值满足入选标准，则其对于入选标准来说是可接受的。 9 中心实验室对所获得的影像学解读表明，至少有1个手、腕或足关节侵蚀并且类风湿因子或抗环瓜氨酸肽（抗-CCP）抗体阳性；或者中心实验室对所获得的影像学解读表明，至少有3个手、腕或足关节侵蚀，无论类风湿因子或抗环瓜氨酸肽（抗-CCP）抗体如何（可将进入研究前4周内获得的放射影像提供给中心解读者以确认患者参与本研究的资格）。如果患者进行了再次筛查，则可以使用作为最初筛查的一部分而在随机分组前10周内获得的影像学图像。
排除标准	1 当前正接受皮质类固醇（剂量或等效剂量大于10 mg强的松/天），或者在进入研究前2周内或在计划进行随机分组之前6周内已经接受了剂量不稳定的皮质类固醇给药方案。 2 在进入研究前2周内或在按计划进行随机分组之前6周内已经开始NSAIDs治疗（旨在用来治疗RA体征和症状），或者进入研究前2周内或在按计划进行随机分组之前6周内已经接受了剂量不稳定的NSAIDs给药方案。 3 当前正在接受MTX、羟氯喹和柳氮磺吡啶的伴随治疗，或与任何3种cDMARDs药物的联合治疗。 4 除进入研究前4周内接受MTX、羟氯喹（最高400 mg/天）或柳氮磺吡啶（最高3000 mg/天）治疗之外，当前正接受或已经接受cDMARDs（例如，金盐、环孢霉素、咪唑硫嘌呤或任何其它免疫抑制药）的治疗。 a.t羟氯喹或柳氮磺吡啶的剂量在进入研究前应该至少稳定了8周；如果近来已经停用了其中任一种药物，则患者在进入研究前4周内不得服用过任何剂量的相应药物。 b.t不允许使用与器官移植有关的免疫抑制。 5 在进入研究前12周内已经接受了来氟米特治疗（或者，如果使用考来烯胺11天标准治疗来清洗来氟米特，则标准变为在进入研究前4周内）。 6 在进入研究前2周内已经开始了一种新的RA物理治疗。 7 曾经接受过任何生物DMARD治疗（例如，TNF、IL-1、IL-6、T细胞或B细胞靶向治疗）。 8 在进入研究前4周内已经接受过干扰素治疗（例如，干扰素-A、内含子-A、Rebetron、Alferon-N、佩乐能、Avonex、倍泰龙、干复津、干扰素γ-1b、派罗欣）或者预期在研究期间需要采用干扰素治疗。 9 在进入研究前2周内或在按计划进行随机分组前6周内通过肌肉或静脉注射接受过任何非经肠道的皮质类固醇给药，或者预期患者在研究期间内需要接受皮质类固醇非经肠道的注射给药。 10 在进入研究前2周内或在按计划进行随机分组前6周内有3个或3个以上关节接受过皮质类固醇或透明质酸注射给药。 a.t在进入研究前2周内或在按计划进行随机分组前6周内接受过关节内皮质类固醇或透明质酸注射的关节不能作为进入或入组本研究的TJC和SJC进行计数。 11 患有当地药品标签或当地阿达木单抗临床实践所指示的将患者从本研究中排除的任何疾病或禁忌症。 12 患有活动性纤维肌痛，并且研究者认为它可能会给本研究中进行的RA活性的合理评估带来困难。 13 诊断患有RA之外的其他任何全身性的炎症性疾病，包括但不限于：幼年型慢性关节炎、脊椎关节病、局限性肠炎（克罗恩氏病）、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、活动性血管炎或痛风。 a.t患有继发性干燥综合症（Sj？gren综合症）的患者不需排除。 14 诊断患有费尔蒂综合症。 15 在进入研究前8周内接受过任何大型手术，或者在研究期间将需要接受大型手术，并且研究者在与礼来公司或其指定人员协商后认为此类大型手术可能会给患者带来不可接受的风险。 16 在进入研究前12周内已经经历了以下任何事件：心肌梗塞、不稳定型缺血性心脏病、中风或纽约心脏病协会IV级心力衰竭。 17 有心血管、呼吸系统、肝脏、胃肠道、内分泌、血液学、神经学或神经精神病学障碍或任何其它严重和/或不稳定型疾病或病史，并且研究者认为这些疾病或病史在服用研究药物的情况下会带来风险，或者会干扰数据的解读。 18 基本上或完全不能够自理，例如，卧床不起或需要依赖轮椅。 19 根据使用肾脏病膳食改良试验（MDRD）法所计算得到的最近血清肌酐数据，eGFR 20 有慢性肝病病史，最近所得到的天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）水平>1.5倍ULN，或者最近所得到的总胆红素？1.5倍ULN。 21 有淋巴增生性疾病病史；或有淋巴增生性疾病的各种体征或症状，包括淋巴结病或脾肿大；或有活动性原发或复发性恶性疾病；或具有临床意义的恶性肿瘤（不到5年）已经有所缓解。 a.t患有已经被切除且没有复发或病灶转移性疾病证据的原位宫颈癌的患者可参加本研究。 b.t患有已经完全切除且至少3年没有复发的基底细胞或鳞状上皮癌的患者可以参加本研究。 22 在按计划进行随机分组之前12周内已经暴露于某种活疫苗或预计在研究过程中需要/接受某种活疫苗（带状疱疹接种疫苗除外）。 a.t对于进入研究时还未接种过带状疱疹疫苗的所有患者，将鼓励其在随机分组之前接种带状疱疹疫苗；疫苗必须在随机分组和研究药物开始给药前>30天进行接种。如果患者在按计划进行随机分组前30天内接种了带状疱疹疫苗，则要将其排除于本研究。 b.t在患者进入研究之前，研究者应该审查患者的接种情况，并遵循有关非活疫苗成年人接种的当地指南，以预防传染性疾病的发生。 23 当前或近期（进入研究前30天内）患有从临床角度认为严重的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。 24 在进入研究前12周内患有症状性带状疱疹感染。 25 有传染性/复杂性带状疱疹病史（例如，多皮区累及、眼带状疱疹、中枢神经系统累及或带状疱疹后遗神经痛）。 26 免疫功能不全，并且研究者认为参与本研究会带来不可接受的风险。 27 有活动性乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的病史。 28 与活动性结核病（TB）的患者有家庭接触，并且没有接受过适当的有记录的TB预防治疗。 29 有活动性TB的证据，或者以前曾经有活动性TB证据而且没有接受过适当的有记录的治疗。 30 在进入研究时处于怀孕期或哺乳期的妇女。 31 育龄妇女，且不同意在整个研究期间，和最后一剂口服研究药物给药后至少28天内以及皮下注射后28天内或者按照当地阿达木单抗标签上规定的更长的期间内性交时采用2种高效节育法。 a.t非育龄妇女是指年龄？60岁的妇女，或者 32 男性患者，且不同意在整个研究期间，和最后一剂口服研究药物给药后至少28天内以及皮下注射后28天内或者按照当地阿达木单抗标签上规定的更长的期间内与育龄期女性伴侣性交时采用2种高效节育法（参见以上所述）。 33 在进入研究前30天内献血量超过500 mL，或打算在研究期间献血。 34 进入研究前2年内有慢性酒精滥用、静脉药物滥用或其它非法药物滥用的病史。 35 曾经被随机分配入过本研究或其它任何的Baricitinib研究。 36 不能够或不愿意抽空参加本研究，并且/或者不愿意遵循研究禁忌和程序。 37 已经接受过某种口服蛋白酪氨酸激酶（JAK）抑制剂的治疗。 38 为直接与本研究有关的研究中心工作人员，以及/或者其直系亲属。直系亲属是指其配偶、父母、孩子或兄弟姐妹，不管是有血缘关系的子女或者合法收养的子女。 39 为礼来公司或Incyte公司的职员或其指定人员 40 当前入选或进入本研究前30天内退出某项有关研究药物或未批准使用的药物/器械的临床试验，或者同时入选了在科学或医学上与本研究不相容的任何其它类型的医学研究。 41 包括促甲状腺激素（TSH）在内的实验室筛查检测值超出了该研究人群或研究中心的参考范围，并且研究者认为会给患者参与本研究带来不可接受的风险。 a.t正接受甲状腺素作为替代治疗的患者，如果已经进行？12周的稳定治疗并且TSH水平在实验室参考范围之内，则可以参与本研究。 可在最初测定后的大约2周内重复测定一次TSH，如果重复检测所获得的测定值满足入选标准，则其对于入选标准来说是可接受的。 42 实验室筛查检测值有以下任一特定异常情况： AST或ALT>1.5倍ULN 总胆红素大于等于1.5倍ULN t血红蛋白小于10.0 g/dL (100.0 g/L) t总白细胞计数小于2500个细胞/uLt嗜中性粒细胞减少症（绝对嗜中性粒细胞计数小于1200个细胞/uL） t淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数小于750个细胞/uL） t血小板减少症（血小板计数小100,000/uL）teGFR 小于40 mL/min/1.73 m2 出现以上所述的任何实验室异常的情况下，可在获得初始数据后的大约2周内再重复一次检测，重复检测所得到测量值如果满足合格标准，则也可具有入组资格。 43 筛查时心电图（ECG）异常，而且研究者或申办者认为该异常具有临床意义并且可能会给患者参与本研究带来不可接受的风险（例如，Fridericia校正QT间期>500 msec）。 44 在入组研究时患有症状性单纯性疱疹。 45 有活动性TB的证据，有记录的证据包括纯蛋白衍生物（PPD）检测结果为阳性（不管有无接种史，在注射PPD后大约2-3天之内硬结？5 mm）、病史、临床症状以及筛查时的胸部X光片异常。 a.tQuantiFERON？-TB Gold试验或T-SPOT？.TB试验（如果能进行的话）可用来代替PPD试验。如果检测结果非阴性，并且有活动性TB的临床证据，则将患者从研究中排除。 46 有潜伏性TB的证据（有记录的证据为PPD阳性，没有与活动性TB相符的临床症状，并且筛查时的胸部X光片正常）。患者在参与随机分组之前完成了至少4周的适当治疗，并且同意在研究期间完成剩余疗程治疗的除外。 a.t如果PPD检测阳性，但患者没有与活动性TB相符的病史或胸部X光片检查结果，则应该对患者进行一次QuantiFERON Gold试验或T-SPOT？.TB试验（如果能进行的话）。如果QuantiFERON Gold试验非阴性，则认为患者患有潜伏性TB（对于本研究来说）。 b.tQuantiFERON-TB Gold试验或T-SPOT？.TB试验（如果能进行的话）可用来代替PPD试验。如果检测结果为阳性，则将认为患者患有潜伏性TB。如果检测结果非阴性，则可在获得初始值后的大约2周内进行重复检测。如果重复检测结果再次为非阴性，则将认为患者患有潜伏性TB（对于本研究来说）。 c.t例外情况包括有活动性或潜伏性TB病史并且有进行过适当治疗的记录证据的患者。 47 HBV检测结果阳性，定义为： a.t乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性，或者 b.t抗-乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性，但乙型肝炎表面抗体[HBsAb]阴性，或者 c.t仅对于在日本入组的患者（必要时为其它地方的患者），抗-HBsAb阳性和HBV脱氧核糖核酸（DNA）阳性。 如果任何HBV检测结果不确定，则将通过备选方法进行确认性检测。 48 有HCV感染（抗-丙型肝炎抗体阳性，并且确认了HCV的存在）。 49 有人类HIV感染和/或HIV抗体阳性的证据。 50 大于等于40岁但小于60岁的妇女，且停经至少12个月，促卵泡激素（FSH）小于40 mIU/mL，并且不同意在整个研究期间，和最后一剂口服研究药物给药后至少28天内以及皮下注射后28天内或者按照当地阿达木单抗标签上规定的更长的期间内性交时采用2种高效节育法，除先天性不育或手术绝育者（即，进行过子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术）之外。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Baricitinib 用法用量:片剂；规格4mg;口服，一天一次，每次4mg，用药时程：连续用药将持续到访视15（第52周） 2 中文通用名:Baricitinib 用法用量:片剂；规格2mg,口服，一天一次，用药时程：连续用药将持续到访视15（第52周）
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿达木单抗 用法用量:注射剂；规格40mg，皮下注射给药，每2周一次，作为一种活性对照药品。连续用药将持续到访视15（第52周） 2 中文通用名:与Baricitinib匹配的安慰剂片剂 用法用量:片剂；规格4mg;口服给药，一天一次，每次4mg,用药时程：连续用药将持续到访视15（第52周） 3 中文通用名:与Baricitinib匹配的安慰剂片剂 用法用量:片剂；规格2mg;口服给药，一天一次，每次4mg,用药时程：连续用药将持续到访视15（第52周） 4 中文通用名:与阿达木单抗匹配的安慰剂 用法用量:注射剂；规格40mg，皮下注射给药，每2周一次，连续用药将持续到访视15（第52周）

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 使用第12周时美国风湿病协会标准参数达到20%改善（ACR20）的患者比例 第12周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 与安慰剂相比，第24周时结构性关节损伤相对于基线的变化值，使用改良的Sharp总分数（mTSS [van der Heijde法]）进行评价。 第24周 有效性指标 2 与安慰剂相比，第12周时健康评价调查问卷－功能障碍指数（HAQ-DI）分数相对于基线的变化值。 第12周 有效性指标 3 与安慰剂相比，第12周时，DAS28-高敏C-反应蛋白（hsCRP）分数相对于基线的变化值。 第12周 有效性指标 4 与安慰剂相比，第12周时达到SDAI分数≦3.3的患者比例 第12周 有效性指标 5 与阿达木单抗相比，第12周时达到ACR20反应的患者比例 第12周 有效性指标 6 与安慰剂相比，第12周前7天内电子日记所收集到的晨起关节僵硬平均持续时间 第12周 有效性指标 7 与阿达木单抗相比，第12时DAS28-hsCRP相对于基线的变化值 第12周 有效性指标 8 与安慰剂相比，第12周前7天内电子日记所收集到的晨起关节僵硬平均严重程度 第12周 有效性指标 9 与安慰剂相比，第12周前7天内电子日记所收集到的“最严重的疲劳”数字评定量表（NRS）平均值 第12周 有效性指标 10 与安慰剂相比，第12周前7天内电子日记所收集到的“最严重的疼痛”NRS平均值 第12周 有效性指标 11 第12周、第24周和第52周时，达到DAS28-hsCRP ？ 3.2和DAS28-hsCRP 第12周、第24周和第52周 有效性指标 12 第16周和第52周时结构性关节损伤相对于基线的变化值，使用mTSS进行测量。n第16周、第24周和第52周时mTSS相对于基线的变化值？ 0的患者比例。n第16周、第24周和第52周时关节间隙狭窄和骨侵蚀分数相对于基线的变化值。 第16周和第52周 有效性指标 13 第24周和第52周时达到ACR20的患者比例 第24周和第52周 有效性指标 14 第12周、第24周和52周时达到ACR50的患者比例。n第12周、第24周和52周时达到ACR70（ACR标准参数值有70%的改善）的患者比例。n第12周、第24周和第52周时ACR核心组套单分量指标相对于基线的百分变化值。 第12周、第24周和52周 有效性指标 15 52周内DAS28-hsCRP相对于基线的变化值。n52周内DAS28-ESR（红血球沉降率）相对于基线的变化值。 52周内 有效性指标 16 第12周、第24周和第52周时，达到DAS28-ESR ？ 3.2和DAS28-hsCRP 第12周、第24周和第52周 有效性指标 17 第24周和第52周时，HAQ-DI分数相对于基线的变化值 第24周和第52周 有效性指标 18 第12周、第24周和第52周时，CDAI分数相对于基线的变化值。n第12周、第24周和第52周时，SDAI分数相对于基线的变化值。n第12周、第24周和第52周时，达到CDAI分数？2.8的患者比例。 第12周、第24周和第52周 有效性指标 19 第24周和第52周时，达到SDAI分数？3.3的患者比例。 第24周和第52周 有效性指标 20 第12周、第24周和第52周时，根据Boolean规定达到ACR/EULAR缓解的患者比例。n第12周、第24周和第52周时，达到中度到良好EULAR反应（基于28个关节的DAS）的患者比例。n第12周、第24周和第52周时，混合ACR（有界）缓解的评价。n○t第12周、第24周和第52周时FACIT-F（慢性疾病治疗的功能性评价－疲劳）量表分数相对于基线的变化值。 第12周、第24周和第52周 有效性指标 21 SF-36v2 Acute（美国医学结局研究组36项简明健康调查表［第2版，急性］）的MCS（精神分量分数）和PCS（生理分量分数）的每个量表以及总分数从基线到第12、24和52周的变化值。nEQ-5D-5L（欧洲生活质量-5维5级量表）分数从基线到第12、24、52周的变化值。nWPAI-RA（工作效率和活动损害问卷－风湿性关节炎）分数从基线到第12、24和52周的变化值。n至第52周时医疗资源利用率的评价。 第12周、第24周和第52周 有效性指标+安全性指标 22 使用ePRO平板来评价的晨起关节僵硬持续时间从基线到第12、24和52周的变化值。n访视时使用ePRO平板来评价的最严重疲劳NRS从基线到第12、24和52周的变化值。n访视时使用ePRO平板来评价的最严重疼痛NRS从基线到第12、24和52周的变化值。 第12周、第24周和第52周 有效性指标+安全性指标 23 确定Baricitinib的药代动力学（PK）特性，确定患者内和患者间的变异性幅度，确定影响Baricitinib药代动力学的潜在因素。n？t确定关键疗效和安全性终点的Baricitinib暴露-反应时程特性，确定影响这些Baricitinib疗效或安全性终点的潜在因素。 第12周、第24周和第52周 有效性指标+安全性指标

1	姓名	栗占国	学位	暂无	职称	主任
	电话	010-88324172	Email	li99@bjmu.edu.cn	邮政地址	北京市西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	栗占国	中国	北京	北京
2	安徽省立医院	李向培	中国	安徽	合肥
3	安徽医科大学第一附属医院	徐建华	中国	安徽	合肥
4	上海光华中西医结合医院	何东义	中国	上海	上海
5	广东省人民医院	张晓	中国	广东	广州
6	中南大学湘雅二医院	陈进伟	中国	湖南	长沙
7	蚌埠医学院附属医院	李志军	中国	安徽	蚌埠
8	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉	中国	湖北	武汉
9	中山大学附属第三医院	古洁若	中国	广东	广州
10	上海长海医院	赵东宝	中国	上海	上海
11	山东大学齐鲁医院	李兴福	中国	山东	济南
12	广州医科大学附属第二医院	陶怡	中国	广东	广州
13	中南大学湘雅医院	左晓霞	中国	湖南	长沙
14	中日友好医院	王国春	中国	北京	北京
15	Jeffrey Alper, MD Research	Jeffrey Alper	United States	Florida	Naples
16	Arthritis & Osteoporosis Associates LLP	Naga Bushan	United States	Texas	Lubbock
17	Oregon Health and Science University	Cong-Qiu Chu	United States	Oregon	Portland
18	Pioneer Research Solutions	Asif Cochinwala	United States	Texas	Houston
19	Health Research Institute	Christine Codding	United States	Oklahoma	Oklahoma City
20	Clayton Medical Research	Irl Don	United States	Missouri	St Louis,
21	Guys/St. Thomas Hospital	Bruce Kirkham	United Kingdom	Surrey	London
22	North Tyneside General Hospital	David Walker	United Kingdom	Tyneside	North Shields
23	Southampton General Hospital	Christopher Edwards	United Kingdom	Hants	Southampton
24	H？pital Arnaud de Villeneuve - CHU	Bernard Combe	France	Cedex	Montpellier
25	Hopital Cochin	Minh Nguyen	France	Cedex	Paris

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2013-12-24

已完成

目标入组人数	国内: 80 ； 国际: 1280 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 54  ； 国际: 1306 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2014-04-23；     国际：2012-10-17；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2015-09-11；     国际：2015-09-29；