南京TKI258II期临床试验-TKI258治疗晚期原发性肝细胞癌的临床研究

登记号	CTR20130912	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2016-03-09
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Patheon Inc./ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20130912
相关登记号	暂无
药物名称	TKI258
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期原发性肝细胞癌
试验专业题目	成年晚期原发性肝细胞癌患者中评估TKI258作为一线治疗的安全性有效性的开放随机多中心II期研究
试验通俗题目	TKI258治疗晚期原发性肝细胞癌的临床研究
试验方案编号	CTKI258A2208	方案最新版本号	V03
版本日期:	2012-03-12	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

为了在不适合手术治疗的晚期HCC患者或者在手术、局部治疗后出现疾病进展的晚期HCC患者中，与索拉非尼相比较，评估TKI258作为一线治疗的安全性和疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 100岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 按照AASLD指南诊断为晚期HCC（Bruix和Sherman，2010） 2 按照巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期，分类为HCC C期（Llovet等，2008a） 3 不适合手术和/或局部治疗，或者在手术和/或局部治疗后出现疾病进展。（注意：局部治疗必须不包括使用索拉非尼） 4 患者至少要有一个按照RECIST 1.1由计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）评价的可测量的病变 5 目前肝硬化状态为Child-Pugh A级（5-6分）（附录2），没有肝性脑病（虽然本研究允许应用利尿剂控制腹水）。按照Child-Pugh A级规范中的白蛋白和PT（INR）标准。按照入选标准9b所界定的总胆红素要求。必须在基线/筛选期，根据临床所见和实验室检查结果计算Child-Pugh状态 6 适当的骨髓功能，包括：a.中性粒细胞（ANC）绝对计数≥1.5×109/L；b.血小板≥75×109/L；c.血红蛋白（Hgb）＞9 g/dL 7 ECOG体力状态量表为0或1 8 适当的肝功能，包括：a.ACT/AST≤5倍正常值上限（ULN）；b.总胆红素＜2 mg/dL 9 适当的肾功能，包括：a.血清肌酐≤1.5×ULN； 10 患者提供了按照当地指导原则签署的书面知情同意书。 11 ≥18岁的男性或女性患者
排除标准	1 接受过任何全身治疗的 HCC 患者； 2 之前接受过局部治疗的患者（例如：开始研究药物前≤4 周内接受经动脉化疗栓塞术[TACE]，或尚未从治疗相关的毒性中恢复的患者。（注意：局部治疗必须不包括使用索拉非尼）； 3 开始研究药物治疗前≤4 周内接受放射治疗的，或尚未从放射治疗的相关毒性中恢复的患者（在开始研究药物前≤2 周内骨病变的姑息性放射治疗是允许的）； 4 在开始研究药物治疗前≤4周内有过大手术的患者（例如：胸内、腹内或骨盆内）或尚未从这类手术的副作用中恢复的患者； 5 已知有脑转移的患者，或疑似有脑转移的症状/体征且未经影像学评价排除脑转移的患者； 6 开始研究药物前 3 年内有另外一种原发性肿瘤的患者，子宫颈原位肿瘤、基底或鳞状细胞肿瘤或非黑色素瘤皮肤癌经充分治疗者除外； 7 曾接受肝移植或正在等待立即接受移植的患者； 8 在基线／筛选访视前 2 个月之内有活动性出血的患者（包括胃肠道溃疡或食道静脉曲张导致的出血）或有门静脉高压症状/体征且未经上消化道内窥镜排除高危胃肠道出血的患者； 9 有肺栓塞（PE）史的患者，或在过去6 个月中有未治疗的深部静脉血栓（DVT）的患者； 10 胆道阻塞患者有胆道脓毒症的证据； 11 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性史的患者（HIV 检测为非强制性） 12 有临床意义的积液（即：需要抽出的腹水（虽然使用了利尿剂）或需要抽出的胸腔积液或者是伴有气短的胸腔积液） 13 心脏功能受损或有临床意义的心脏疾病，包括下列任何一种：a.当前有未能控制的严重室性心律不齐或有病史的患者；b.t有临床意义的静息时心律缓慢；c.t2D超声心电图（ECHO）评价的LVEF＜50%或低于正常低限（以较高者为准）或多门影像扫描（MUGA）评价＜45%或低于正常低限（以较高者为准）；进入研究之前6个月内有下列任何一种疾病：心肌梗塞（MI）、严重/不稳定心绞痛、冠状动脉旁路移植术（CABG）、充血性心衰（CHF）、脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）；d. 进入研究之前 6 个月内有下列任何一种疾病：心肌梗塞（MI）、严重/不稳定心绞痛、冠状动脉旁路移植术（CABG）、充血性心衰（CHF）、脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）e. 未能控制的高血压，定义为在应用或未应用抗高血压药物的情况下，收缩血压（SBP）≥160 mm Hg和/或舒张压（DBP）≥100 mm Hg，； 14 可能显著改变 TKI258 吸收的胃肠道（GI）功能损害或胃肠道疾病（例如：溃疡性疾病、未能控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征，或有小肠切除术病史） 15 其它可能导致不能接受的安全性风险或损害到研究方案依从性的严重和/或无法控制的伴随疾病（例如：活动性或难以控制的感染[乙肝和丙肝除外；见章节6.2.2.5.8]、无法控制的糖尿病）； 16 目前正在使用治疗剂量的华法林进行全剂量抗凝血治疗或抗血小板治疗（例如：Plavix？[波立维？，硫酸氯吡格雷]）的患者。但是，低剂量华法林治疗（例如：＜2 mg/day）或当地接受的低剂量乙酰水杨酸（可达每日100mg） 是允许的， 以预防心血管事件或中风； 17 妊娠或哺乳期女性； 18 患者是有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的妇女，除非在给药过程中并且在研究治疗结束后30 天采取了高度有效的避孕方法，。高度有效的避孕措施包括：？ 完全禁欲或？ 男性或女性进行了绝育，或联合使用了下面任意两种方法（a+b 或a+c 或b+c）：采用了口服、注射或植入式激素避孕方法仅限于索拉非尼组的患者， 如果按照当地的索拉非尼处方信息允许这样的避孕措施。因细胞色素P450 相互作用（例如， 口服， 植入， 注射，或子宫内放置避孕药）影响到的避孕药被认为是无效的， 不应被TKI258 组采用）b. 放置了宫内节育器（IUD），例如铜IUD 或宫内系统（IUS），发表的数据显示最低预期失败率低于每年1%（不是所有的IUD 和IUS 都达到这个标准）c. 屏障避孕法：带杀精泡沫／凝胶／软膏／阴道栓的安全套或阻塞帽（阴道隔膜或宫颈/穹窿帽）如果妇女有 12 个月自然的（自发性）闭经并且伴有适当的临床特征（例如，年龄合适，有血管舒缩症状史），或者在至少6 周之前接受过双侧卵巢切除术（伴或者不伴子宫切除术），则她们被视为绝经后，并且无生育能力。在仅接受了卵巢切除术的情况下，只有当通过随访激素水平评估证实了其生殖状况时，该妇女方可被认为无生育能力。性活跃的男性在服用药物期间和停止治疗后3 个月内性交时必须使用避孕套，不应在此期间生育。也要求切除输精管的男性使用避孕套以防止药物通过精液输送。 19 有生育能力的男性而不愿使用上述避孕措施的； 20 不愿或不能遵守研究方案的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TKI258 用法用量:胶囊；规格100mg；口服，5天给药/2天不给药，每次500mg，用药时程：连续用药直至出现疾病进展、不能接受的毒性反应、死亡、由于任何其它原因终止研究治疗。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:索拉非尼 用法用量:片剂；规格200mg；口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药直至出现疾病进展、不能接受的毒性反应、死亡、由于任何其它原因终止研究治疗。 2 中文通用名:索拉非尼 用法用量:片剂；规格200mg；口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药直至出现疾病进展、不能接受的毒性反应、死亡、由于任何其它原因终止研究治疗。 3 中文通用名:索拉非尼 用法用量:片剂；规格200mg；口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药直至出现疾病进展、不能接受的毒性反应、死亡、由于任何其它原因终止研究治疗。 4 中文通用名:索拉非尼 用法用量:片剂；规格200mg；口服，一天两次，每次400mg，用药时程：连续用药直至出现疾病进展、不能接受的毒性反应、死亡、由于任何其它原因终止研究治疗。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期 (OS) 每6周进行一次 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 TTP 在基线(首次应用研究药物[TKI258或者索拉非尼]≤ 28 天),基线后评价将每6周一次重复进行 有效性指标 2 疾病控制率（DCR） 在基线(首次应用研究药物[TKI258或者索拉非尼]≤ 28 天),基线后评价将每6周一次重复进行 有效性指标 3 实验室检测结果（血液学，血生化）的发生 所计划的评价日±3天进行 有效性指标 4 不良事件 所计划的评价日±3天进行 有效性指标 5 严重不良事件 所计划的评价日±3天进行 有效性指标 6 至ECOG体力状态量表明显恶化的时间 在基线(首次应用研究药物[TKI258或者索拉非尼]≤ 28 天),基线后评价将每6周一次重复进行 有效性指标

1	姓名	无	学位	无	职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	--无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第81医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	中国人民解放军第307医院	徐建明	中国	北京	北京
3	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
4	西京医院	韩国宏	中国	陕西	西安
5	Srinagarind Hospital, Khon Kaen University	Novartis Pharmaceuticals	泰国	Khon Kaen	Khon Kaen

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	南京八一医院伦理委员会	同意	2012-04-28
2	西京医院伦理委员会	同意	2012-05-03
3	浙江邵逸夫医院伦理委员会	修改后同意	2012-05-22
4	北京307医院伦理委员会	同意	2012-06-28

已完成

目标入组人数	国内: 15 ； 国际: 165 ；
已入组人数	国内: 15 ； 国际: 165 ；
实际入组总人数	国内: 15  ； 国际: 165 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2012-06-04；     国际：2011-07-27；
第一例受试者入组日期	国内：2012-06-25；     国际：2011-08-17；
试验完成日期	国内：2013-11-12；     国际：2014-04-04；