北京注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒I期临床试验-重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒（rHSV-1-APD1）脑胶质瘤Ⅰ期临床研究

登记号	CTR20212368	试验状态	进行中
申请人联系人	郭蒙	首次公示信息日期	2021-09-29
申请人名称	浙江养生堂生物科技有限公司/ 养生堂有限公司/ 厦门大学

登记号	CTR20212368
相关登记号	CTR20192099
药物名称	注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	头颈部癌症、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药的恶性肿瘤
试验专业题目	在晚期高级别脑胶质瘤患者中评价注射用重组人 PD- 1 抗体单纯疱疹病毒（rHSV-1-APD1）的安全性、生物分布和初步疗效的单臂、剂量爬坡的Ⅰ期临床研究
试验通俗题目	重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒（rHSV-1-APD1）脑胶质瘤Ⅰ期临床研究
试验方案编号	YST-02-102	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2021-08-30	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	郭蒙	联系人座机	0571-26692127	联系人手机号
联系人Email	mguo25@mail.yst.com.cn	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-西湖区转塘街道葛衙庄181号	联系人邮编	310024

主要目的：评价晚期高级别脑胶质瘤患者术后 Ommaya 囊给药 rHSV-1-APD1 的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的 II 期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）。 次要目的：评价晚期高级别脑胶质瘤患者术后 Ommaya 囊给药 rHSV-1-APD1 的生物分布特征。评估晚期高级别脑胶质瘤患者术后 Ommaya 囊给药 rHSV-1-APD1 的初步抗肿瘤疗效。 评估晚期高级别脑胶质瘤患者术后 Ommaya 囊给药 rHSV-1-APD1 的抗肿瘤疗效 与药效学指标之间的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18 周岁，性别不限 2 经标准治疗后第 1 次或第 2 次复发/进展的高级别脑胶质瘤（WHO III-IV） 3 最大范围安全切除术后肿瘤切除程度≥80% 4 手术后瘤腔内有 Ommaya 囊导管植入 5 肿瘤为单病灶且周围无软脑膜转移 6 KPS≥60 分 7 预计生存时间≥3 个月 8 有足够的器官功能：na) ANC≥1.5×109/L，PLT≥ 90×109/L，Hb≥90 g/L（14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）；nb) TBIL≤1.5×ULN， ALT≤3×ULN， AST≤3×ULN （肝转移或肝癌患ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）；nc) Cr≤1.5×ULN；nd) APTT≤1.5×ULN， INR 或 PT≤1.5×ULN； 9 入组前 5 天未接受类固醇治疗，或在首次给药前 5 天内类固醇治疗的使用剂量n稳定（5mg/日）或在减量过程中（需减量至 5mg/日） 10 有生育能力的受试者（男性和女性）必须同意在研究期间和末次用药后至少 90n天内与其伴侣一起使用医学认可的避孕措施；有生育能力的女性受试者在入选n前 7 天内的血妊娠试验必须为阴性 11 自愿受试并签署书面的知情同意书
排除标准	1 5 年内患有任何其他恶性肿瘤史（除了得到有效控制的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌n和其他在过去 5 年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤） 2 累及脑干或有严重脑疝或脑疝发生风险的脑肿瘤患者 3 入组前经颅脑 CT 或 MRI 扫描发现有活动性出血 4 无法进行颅脑 MRI 检查者（比如安装有起搏器，不可取金属假牙，对 MRI 造影剂过敏等） 5 已知的脑外转移； 6 肿瘤切除后瘤腔与脑室有穿通者 7 需要接受抗病毒或抗菌药物进行全身治疗的严重感染者 8 脑炎、多发性硬化症或其他中枢神经系统感染的既往史 9 处于单纯疱疹病毒复发感染期，并存在相应的临床表现（如口唇疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性皮肤炎、生殖器疱疹等），或需要抗 HSV 治疗 10 活动性乙型肝炎，HBsAg 阳性且 HBV DNA 高于研究中心正常值上限；活动性丙型n肝炎，抗体阳性且 HCV RNA 检测阳性 11 无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需频繁抽取腹水 12 心脏功能受损或具有临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：na) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要药物治疗的严重未控制的心律失常、nQTc 间期≥480ms 等；nb) 首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞或搭桥、支架手术、充血性心力衰竭n（NYHA 分级 III-Ⅳ级）、不稳定性心绞痛病史；nc) 左室射血分数（LVEF）＜50％； 13 未得到有效控制的严重的其他疾病，例如糖尿病、肝脏疾病、高血压、间质性肺n炎、肾脏衰竭、急性胰腺炎和自身免疫性疾病等 14 首次使用研究药物前 4 周内或治疗药物的 5 个半衰期（以时间短者为准）内接受过n全身化疗（如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素 C，首次研究用药时间距末次化疗时间未满 6 周时需排除）、靶向治疗（口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物距离首次n使用研究药物未满 2 周或药物的 5 个半衰期时需排除，以时间长者为准）、放疗、n免疫药物治疗等任何抗肿瘤治疗，首次使用研究药物前 1 周内使用过有抗肿瘤适应n症的中药或或计划在研究期间进行其他抗肿瘤治疗者 15 首次使用研究药物前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间短者为准）接受过其他临床研 究药物者 16 在首次使用研究药物前 14 天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介n素-2、干扰素等 17 在首次研究药物给药前 14 天内和预计研究期间需要注射减毒活疫苗的患者 18 在首次使用研究药物前 1 周内使用过抗 HSV 的药物（包括但不限于阿昔洛韦、伐n昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林）或在使用研究药物前 2 天内n使用过对 HSV 有一定作用的其他抗病毒药物（包括但不限于拉米夫定、齐多夫n定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯、依法韦伦、奈韦拉平、沙奎那韦、金刚烷n胺、恩夫韦地、马拉韦罗） 19 有异体器官、骨髓移植或干细胞移植史的患者 20 既往曾接受过溶瘤病毒治疗 21 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性 22 曾接受免疫治疗并出现 irAE 等级≥3 级 23 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级（脱发、色素沉n着等研究者判断无安全风险的毒性除外） 24 已知或怀疑对 YST-02 或对抗 HSV 药物（阿昔洛韦）过敏者 25 依从性差者 26 妊娠期或哺乳期女性 27 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒 英文通用名:RecombinantHumanHerpesSimplexViruswithPD-1sc-FvgeneforInjection 商品名称:不适用 剂型:冻干粉针，注射剂 规格:复溶后每瓶0.5ml，病毒滴度1×10^7PFU 用法用量:根据剂量组设置，复溶相应瓶数，通过Ommaya囊注入到瘤腔内。 用药时程:前3次给药间隔为2周，之后每隔4周给药1次，最多6次给药。 2 中文通用名:注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒 英文通用名:RecombinantHumanHerpesSimplexViruswithPD-1sc-FvgeneforInjection 商品名称:不适用 剂型:冻干粉针，注射剂 规格:复溶后每瓶0.5ml，病毒滴度5×10^7PFU 用法用量:根据剂量组设置，复溶相应瓶数，通过Ommaya囊注入到瘤腔内。 用药时程:前3次给药间隔为2周，之后每隔4周给药1次，最多6次给药。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查、心电图。 自签署知情同意书至末次给药后28天内 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药物生物分布和病毒脱落，细胞因子； 淋巴细胞分类； PD-1抗体，免疫学检查：抗药抗体 ADA、HSV-1 中和抗体 首次给药前至相应指标观察结束 有效性指标+安全性指标 2 肿瘤客观缓解率（ORR）；疾病控制率(DCR)；无进展生存（PFS）、（PFS6）、（PFS12）；无病生存期（DFS）、（DFS6）、（DFS12）；总生存期（OS）、（OS12） 首次用药后12个月以内 有效性指标

1	姓名	李文斌	学位	医学博士	职称	教授/主任医师
	电话	15301377998	Email	neure55@126.com	邮政地址	北京市-北京市-丰台区南四环西路119号
	邮编	100070	单位名称	首都医科大学附属北京天坛医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京天坛医院	李文斌	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会	同意	2021-09-09

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 24 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-12-07；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；