上海曲前列尼尔注射液IV期临床试验-比较瑞莫杜林两种给药方案治疗肺动脉高压的疗效和安全

登记号	CTR20160633	试验状态	主动暂停
申请人联系人	江苏	首次公示信息日期	2016-10-17
申请人名称	联合治疗公司/ 巴克斯特制药公司/ 兆科药业（合肥）有限公司

登记号	CTR20160633
相关登记号	暂无
药物名称	曲前列尼尔注射液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肺动脉高压（PAH）
试验专业题目	瑞莫杜林慢速和快速剂量递增给药在治疗肺动脉高压患者中的安全性、耐受性、有效性和药代动力学研究
试验通俗题目	比较瑞莫杜林两种给药方案治疗肺动脉高压的疗效和安全
试验方案编号	CVT-CV-003	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	江苏	联系人座机	13901063831	联系人手机号	暂无
联系人Email	jiangsu@leespharm.com	联系人邮政地址	安徽省合肥市高新区天智路30号	联系人邮编	230088

主要目的：比较皮下输注曲前列尼尔注射液的两种不同剂量递增给药速度，在治疗肺动脉高压受试者中的安全性和耐受性。 次要目的： 1)获取曲前列尼尔在中国人群的药代动力学数据； 2)比较瑞莫杜林两种不同剂量递增的皮下输注给药速度，对于治疗PAH受试者的有效性

试验分类	其他     其他说明:	试验分期	IV期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 NA岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署书面知情同意书参加此项研究； 2 受试者在筛选时年龄满18岁； 3 受试者筛选时体重≥40kg，BMI 4 诊断为特发性或遗传性PAH、先天性体-肺循环分流修复术相关的PAH（修复手术距离签署知情同意书至少1年以上）或结缔组织疾病相关的PAH； 5 基线6分钟步行距离在150-550米之间（含上下限），无合并损伤或疾病（除PAH或PAH相关疾病），且无合并其他可能干扰评估运动能力的因素； 6 受试者为初治患者；或在筛选前已开始接受内皮素受体拮抗剂（ERA）和/或磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂治疗至少60天，在筛选前至少30天维持稳定剂量，且愿意在16周研究期间以相同剂量维持PDE-5抑制剂治疗和/或ERA治疗； 7 受试者需充分接受传统肺动脉高压药物治疗（如口服血管扩张剂、吸氧和地高辛等），在筛选期前至少14天内，不再增加或终止此类药物、或更改剂量（除了利尿剂和抗凝药物的剂量调整）； 8 受试者在筛选期（或筛选期前三年内）接受过右心导管检查，结果显示平均肺动脉压（PAPm）大于或等于25mmHg，肺动脉楔压（PAWP）小于或等于15mmHg，肺血管阻力（PVR）大于3个Wood单位。 9 基线前7天内的超声心动图检查显示，左室收缩和舒张功能正常，无具有临床意义的左心疾病（如二尖瓣狭窄），无未修复的先天性心脏病。由于右心室负荷过重引起的轻度左室舒张功能不全（如右心室肥厚和/或扩张）的受试者可纳入本研究； 10 既往进行过肺通气灌注扫描和/或胸部高分辨率CT检查和/或肺动脉造影检查，这些检查结果均符合PAH的诊断（如肺栓塞率低、无重大灌注缺损）； 11 在筛选期或筛选前9个月内进行了肺功能检测，符合以下条件： a)t肺总量（TLC）≥60%预计值； b)t第一秒用力呼气量/用力肺活量（FEV1/FVC）≥50%。 12 育龄期女性根据自身生活方式尽量避免性交，或采取两种不同形式的高效避孕措施。可接受的避孕措施包括：绝育手术、已获批准的激素避孕药、含杀精剂的屏障避孕法（如安全套或子宫帽）、宫内节育器（IUD）或伴侣输精管结扎术。育龄期女性需在筛选期血妊娠检测阴性，且基线期尿hCG检测阴性。育龄期女性是指有正常月经期但是未行外科绝育术（如子宫切除术、双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术）或非绝经期女性（指至少连续12个月无月经）。若为成年男性受试者，在研究期间需使用避孕套，且直至给药结束后至少48小时； 13 主要研究者认为，受试者可以与研究人员较好沟通，依从性佳，愿意也很可能遵循方案要求（包括参加所有的研究访视，且能够理解并自己使用微量输液泵进行持续性的瑞莫杜林皮下给药措施）；
排除标准	1 孕妇或哺乳期妇女； 2 在筛选前90天内接受了依前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素、或贝前列素治疗者（急性血管反应性试验除外）； 3 既往对前列环素或其类似物的治疗不能耐受或疗效不佳，并因此而终止或不能有效的进行滴定治疗者； 4 合并有其他和肺高压相关的疾病，不包括特发性或遗传性PAH、先天性体-肺循环分流修复术相关的PAH（修复至少1年）或结缔组织疾病相关PAH，或进行过房间隔造口术； 5 WHO心功能分级为Ⅳ级； 6 当前诊断为不可控的睡眠呼吸暂停综合征； 7 受试者的肝功能检测（AST或ALT）高于正常值上限的3倍； 8 在筛选前6个月内，出现活动期胃肠溃疡、颅内出血、外伤或其他原因引起的临床显著出血事件；或受试者患有某种疾病（研究者认为该疾病可能影响本研究评价或危害受试者的安全）； 9 受试者有缺血性心脏病史（包括筛选前六个月内发生过心肌梗死或有症状的冠状动脉疾病），或左心心肌病史（ PAWP或左心室舒张末压高于15mmHg，或左室射血分数LVEF低于40%）； 10 不可控的高血压（SBP≥160 mmHg，或DBP≥100 mmHg）； 11 低血压（SBP≤85mmHg）； 12 肌肉骨骼系统疾病（如影响下肢的关节炎，近期髋关节或膝关节置换术，假肢者），或任何其他可能影响受试者下床活动的疾病，或与不可携带的治疗仪器相连接； 13 受试者具有不稳定的精神状况，或由于精神原因无法理解研究的目的、性质或结果者，或研究者认为本研究可能给该受试者安全带来风险； 14 受试者正接受其他研究药物，正在佩戴和使用某种研究治疗仪器，或在筛选前30天内曾参加其他药物或器械的研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:曲前列尼尔注射液；商品名：瑞莫杜林；英文名：Remodulin 用法用量:注射液；规格：20mg：20ml；持续皮下输注；给药周期16周：1）慢速组:起始1.25ng/kg/min，前4周每周递增1.25ng/kg/min，后每周递增2.5ng/kg/min，至结束。2）快速组：起始2.0ng/kg/min，每12小时增加1-2ng/kg/min，出院后每24小时增加1-2ng/kg/min，到20ng/kg/min后，增量可最多4ng/kg/min但间隔至少24小时以上。目标剂量是第1、4、8、12周末达到至少10、20、30和40ng/kg/min。起始用本规格，达30ng/kg/min可用高规格。 2 中文通用名:曲前列尼尔注射液；商品名：瑞莫杜林；英文名：Remodulin 用法用量:注射液；规格：20mg：20ml；持续皮下输注；给药周期16周：1）慢速组:起始1.25ng/kg/min，前4周每周递增1.25ng/kg/min，后每周递增2.5ng/kg/min，至结束。2）快速组：起始2.0ng/kg/min，每12小时增加1-2ng/kg/min，出院后每24小时增加1-2ng/kg/min，到20ng/kg/min后，增量可最多4ng/kg/min但间隔至少24小时以上。目标剂量是第1、4、8、12周末达到至少10、20、30和40ng/kg/min。起始用低规格，达30ng/kg/min可用本规格。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件（AE）发生频率 整个研究过程 安全性指标 2 受试者报告的局部疼痛评分 整个研究过程 安全性指标 3 受试者退出研究的频率 整个研究过程 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 获取曲前列尼尔在中国人群的药代动力学数据； 治疗4周、8周、12周、16周 有效性指标+安全性指标 2 运动能力: 6分钟步行距离(6MWD)/Borg呼吸困难评分变化 基线、治疗4周、8周、12周、16周 有效性指标 3 N末端B型脑钠肽前体(NT proBNP) 基线、8周、16周 有效性指标 4 世界卫生组织（WHO）心功能分级 基线、治疗4周、8周、12周、16周 有效性指标 5 肺动脉高压症状 基线、治疗4周、8周、12周、16周 有效性指标 6 超声心动图参数: 三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)、三尖瓣返流喷射速度（TRJV）、以及有无心包积液 基线、16周 有效性指标

1	姓名	葛均波 医学博士	学位	暂无	职称	教授
	电话	021-60268509	Email	ge.junbo@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	葛均波	中国	上海市	上海
2	国医学科学院阜外心血管病医院	柳志红	中国	北京市	北京市
3	北京协和医院	曾小峰	中国	北京市	北京市
4	首都医科大学附属北京朝阳医院	杨媛华	中国	北京市	北京市
5	上海市肺科医院	刘锦铭	中国	上海市	上海市
6	中南大学湘雅医院	余再新	中国	湖南省	长沙市
7	广东省人民医院	姚桦	中国	广东省	广州市
8	武汉亚洲心脏病医院	张刚成	中国	湖北省	武汉市
9	北京世纪坛医院	王勇	中国	北京市	北京市
10	首都医科大学附属北京安贞医院	顾虹	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院	同意	2016-09-08

主动暂停

目标入组人数	国内: 50 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；