上海盐酸小檗碱片I期临床试验-盐酸小檗碱片在健康人和2型糖尿病人中的I期临床研究

登记号	CTR20160712	试验状态	已完成
申请人联系人	苏显英	首次公示信息日期	2016-10-17
申请人名称	东北制药集团沈阳第一制药有限公司/ 东北制药集团股份有限公司/ 中国医学科学院医药生物技术研究所

登记号	CTR20160712
相关登记号	暂无
药物名称	盐酸小檗碱片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	1、用于饮食控制降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖型）患者，对糖尿病并发症有一定防治作用。盐酸小檗碱可与二甲双胍并用。2、用于高脂血症，包括：①原发性高脂血症，包括家族性高乳糜微粒血症、家族性高胆固醇血症、家族性组合的高胆固醇血症、家族性异常β脂蛋白血症、家族性高甘油三酯血症以及家族性缺陷型载脂蛋白B-100等；②继发性高脂血症，包括继发于糖尿病、甲状腺功能减退、尿毒症、肾病综合征、肢端肥大症、阻塞性肝病以及异常蛋白血症（多发性骨髓瘤，红斑狼疮）、肥胖等；③药物产生的继发性高脂血症，如口服避孕药，糖皮质激素、抗高血压药等；以及饮食因素引起的高脂血症。减少上述疾病相关的心血管等疾病的危险因素，同时本品有保肝作用，可用于他汀类药物不耐受或有肝脏疾病的高脂血症患者；与他汀类具有协同作用，联合用药可减少药物不良反应。
试验专业题目	盐酸小檗碱片在中国健康受试者和2型糖尿病患者中单次、多次给药的安全耐受性和药代动力学的I期临床研究
试验通俗题目	盐酸小檗碱片在健康人和2型糖尿病人中的I期临床研究
试验方案编号	YDCRP160112	方案最新版本号	V10.0
版本日期:	2018-12-06	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	苏显英	联系人座机	024-25807256	联系人手机号	13840044808
联系人Email	susan17@263.net	联系人邮政地址	辽宁省-沈阳市-经济技术开发区昆明湖街8号	联系人邮编	110027

主要目的：评价中国健康受试者单、多次口服盐酸小檗碱片的安全性及耐受性；评价中国健康受试者和2型糖尿病患者单、多次口服盐酸小檗碱片的药代动力学。 次要目的：评价中国健康受试者和2型糖尿病患者多次口服盐酸小檗碱片的肠道菌群变化特征；评价中国2型糖尿病患者单、多次口服盐酸小檗碱片的安全耐受性及药效动力学。

试验分类	其他     其他说明:安全耐受性和药代动力学研究	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	有
入选标准	1 健康受试者：（1）性别：男女均可，男女比例为 1:1。 2 健康受试者：（2）年龄：18 ~ 45周岁（含18、45周岁）。 3 健康受试者：（3）男性受试者的女性伴侣有生育能力，或者其伴侣正在怀孕，或者哺乳，必须同意自研究筛选期至末次给药三个月后由研究者决定采取一种可靠的方法避孕。所有女性受试者在入组时的妊娠测试结果必须为阴性，且具有生育能力的女性必须同意自研究筛选期至末次给药三个月后由研究者决定采取一种可靠的方法避孕。绝经或永久绝育 【如输卵管阻塞，子宫切除，双侧输卵管切除】女性可以不采取避孕措施。 绝经定义为50岁以上，至少闭经一年（无其它医疗原因）或至少自发性停经一年伴卵泡刺激激素（FSH）≥40 mIU/mL。 4 健康受试者：（4）体重指数在19.0 ~ 24.0 kg/m2范围内，体重指数=体重(kg)/身高(m)2。 5 健康受试者：（5）无嗜烟、嗜酒等不良嗜好。 6 健康受试者：（6）无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过敏史。 7 健康受试者：（7）研究开始前三个月内未使用过盐酸小檗碱片剂，且既往使用盐酸小檗碱片剂连续未超过一周以上。 8 健康受试者：（8）试验前进行全面体格检查 （身高、体重、呼吸、脉搏、血压等 ）和实验室检查正常或经研究者判断没有临床意义者。 9 健康受试者：（9）试验前详细了解试验性质、意义、可能的获益，可能带来的不便和潜在的危险。 10 健康受试者：（10）空腹血糖＜ 6.1 mmol/L，且餐后2h血糖＜7.8mmoll/L。 11 健康受试者：（11）理解研究程序并自愿书面签署知情同意书。 12 2型糖尿病患者：（1）性别：男女均可（男性或女性比例均不少于总人数40%）。 13 2型糖尿病患者：（2）年龄：20 ~ 65周岁（含20、65周岁）。 14 2型糖尿病患者：（3）男性受试者的女性伴侣有生育能力，或者其伴侣正在怀孕，或者哺乳，必须同意自研究筛选期至末次给药三个月后由研究者决定采取一种可靠的方法避孕。所有女性受试者在入组时的妊娠测试结果必须为阴性，且具有生育能力的女性必须同意自研究筛选期至末次给药三个月后由研究者决定采取一种可靠的方法避孕。绝经或永久绝育 【如输卵管阻塞，子宫切除，双侧输卵管切除】女性可以不采取避孕措施。 绝经定义为至少闭经一年（无其它医疗原因）或至少自发性停经一年伴卵泡刺激激素（FSH）≥40 mIU/mL。 15 2型糖尿病患者：（4）体重指数在19.0 ~ 35.0 kg/m2范围内。 16 2型糖尿病患者：（5）无嗜烟、嗜酒等不良嗜好。 17 2型糖尿病患者：（6）无心血管、肝脏（脂肪肝除外）、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过敏史。 18 2型糖尿病患者：（7）研究开始前三个月内未使用过盐酸小檗碱片剂，且既往使用盐酸小檗碱片剂连续未超过一周以上。 19 2型糖尿病患者：（8）试验前进行全面体格检查 （身高、体重、呼吸、心率、血压等 ）和实验室检查正常或经研究者判断没有临床意义。2型糖尿病患者允许出现于病情一致的血糖、血脂等异常情况（详见排除标准第23条）。 20 2型糖尿病患者：（9）试验前详细了解试验性质、意义、可能的获益，可能带来的不便和潜在的危险。 21 2型糖尿病患者：（10）理解研究程序并自愿书面签署知情同意书。 22 2型糖尿病患者：（11）筛选期前仅通过生活方式干预（饮食和运动）至少1月控制2型糖尿病。 23 2型糖尿病患者：（12）筛选期糖化血红蛋白A1c (HbA1c) 值为6.5%－10.5%，同时空腹血糖值为126－240 mg/dL (约 7.0－13.3 mmol/L)。 24 肠道菌群研究：（1）tDay-1前3天清淡饮食，除研究特殊要求外，避免高油脂类饮食。 25 肠道菌群研究：（2）t在取样Day-1前5天未食用酸奶等乳酸制品和益生元。 26 肠道菌群研究：（3）t在Day-1前2个月未服用抗生素（青霉素类、头孢菌素类、四环素等）或者其他可能影响肠道的治疗方法。 27 肠道菌群研究：（4）t在Day-1前3个月内未服类固醇、环孢菌素（免疫抑制剂），抗肿瘤药或强消炎药等。
排除标准	1 健康受试者：（1）为属于本研究的研究中心工作人员或其直系亲属。直系亲属定义为配偶、父母、 子女或兄弟姊妹，不论是有血缘关系的或是合法收养的。申办单位员工。 2 健康受试者：（2）既往或现在患有心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，以及药物过敏史者。 3 健康受试者：（3）血压控制不佳（收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg）并且/或证实血压不稳定，包括有症状的体位性低血压。 4 健康受试者：（4）有长期吸烟、饮酒等不良嗜好者。具体指：每周饮酒超过14单位（男性）和7单位（女性）(1 单位= 12 oz 或360 mL啤酒；5 oz或150 mL葡萄酒；1.5 oz或45 mL白酒)。 每天吸烟超过20支或摄入与之等量的尼古丁或尼古丁替代品。 5 健康受试者：（5）用过任何排泄期长可能影响本研究的药品，或近3月内参加任何药物临床试验（作为受试者）。 6 健康受试者：（6）近一年内参加过3次或3次以上药物临床试验者（作为受试者）。 7 健康受试者：（7）最近三个月参加献血及试验被采血者。 8 健康受试者：（8）进入本研究前，人免疫缺陷病毒（HIV）抗体、丙肝抗体或乙肝表面抗原阳性。 9 健康受试者：（9）给药前12h及试验期间不禁烟酒及含咖啡因的饮料，或有剧烈运动，或其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者。 10 健康受试者：（10）妊娠期女性（血液HCG检查阳性）、哺乳期女性。 11 健康受试者：（11）有盐酸小檗碱片剂口服过敏史。 12 健康受试者：（12）研究者认为具有任何不宜参加此试验的因素的志愿者。 13 健康受试者：（13）体格检查、心电图检查、实验室检查结果异常且有临床意义者。 14 健康受试者：（14）给药前7天内使用非处方药或中药，给药前14天内使用处方药。 15 2型糖尿病患者：（1）为属于本研究的研究中心工作人员或其直系亲属。直系亲属定义为配偶、父母、子女或兄弟姊妹，不论是有血缘关系的或是合法收养的。申办单位员工。 16 2型糖尿病患者：（2）既往或现在患有心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，以及药物过敏史者。 17 2型糖尿病患者：（3）血压控制不佳（收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg）并且/或证实血压不稳定，包括有症状的体位性低血压。 18 2型糖尿病患者：（4）有长期吸烟、饮酒等不良嗜好者。具体指：每周饮酒超过14单位（男性）和7单位（女性）(1 单位= 12 oz 或360 mL啤酒；5 oz或150 mL葡萄酒；1.5 oz或45 mL白酒)。 每天吸烟超过20支或摄入与之等量的尼古丁或尼古丁替代品。 19 2型糖尿病患者：（5）用过任何排泄期长可能影响本研究的药品，或近3月内参加任何药物临床试验（作为受试者）。 20 2型糖尿病患者：（6）近一年内参加过3次或3次以上药物临床试验者（作为受试者）。 21 2型糖尿病患者：（7）最近三个月参加献血及试验被采血者。 22 2型糖尿病患者：（8）进入本研究前，人免疫缺陷病毒（HIV）抗体、丙肝抗体或乙肝表面抗原阳性。 23 2型糖尿病患者：（9）给药前12h及试验期间不禁烟酒及含咖啡因的饮料，或有剧烈运动，或其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者。 24 2型糖尿病患者：（10）妊娠期女性（血液HCG检查阳性）、哺乳期女性。 25 2型糖尿病患者：（11）有盐酸小檗碱片剂口服过敏史。 26 2型糖尿病患者：（12）研究者认为具有任何不宜参加此试验的因素的志愿者。 27 2型糖尿病患者：（13）患有 1 型糖尿病、单基因突变糖尿病、由胰腺损伤所致的糖尿病或其他继发性糖尿病（如库欣综合征、甲状腺功能异常或肢端肥大症等引起的糖尿病）。 28 2型糖尿病患者：（14）过去6个月内使用胰岛素或肠促胰素类药物控制糖尿病。 29 2型糖尿病患者：（15）过去3个月内使用口服降糖药控制糖尿病。 30 2型糖尿病患者：（16）研究者认为有临床显著意义的糖尿病外周血管病变、糖尿病视网膜病变。 31 2型糖尿病患者：（17）研究者认为有临床显著意义的尿潴留、糖尿病腹泻或胃轻瘫证实为已出现显著的糖尿病自主神经病变。 32 2型糖尿病患者：（18）过去3个月内出现糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗昏迷等糖尿病急性并发症。 33 2型糖尿病患者：（19）过去3个月内使用了控制体重药物（包括减肥药）、皮质类固醇药物的口服、肌注或静脉全身性给药、非消化道给药或关节内给药。 34 2型糖尿病患者：（20）给药前7天内使用非处方药或中药，给药前14天内使用处方药（治疗合并医学状况的处方药如抗高血压药物、阿司匹林、降脂药等原则上不包括在内，但研究者需与申办方委托的临床药理专家或临床研究医师商讨后再决定是否入组并继续使用稳定剂量的处方药）。 35 2型糖尿病患者：（21）过去3个月内使用了直接改变胃肠动力的药物（例如抗胆碱药、解痉剂、5HT3拮抗剂、多巴胺拮抗剂以及阿片类药物等，亦包括中成药和非处方药）。 36 2型糖尿病患者：（22）过去6个月内接受了生长激素的治疗。 37 2型糖尿病患者：（23）体格检查、心电图检查、实验室检查结果异常且有临床意义者【允许出现与2型糖尿病病情相一致的血糖、血脂、尿糖和尿蛋白异常、脂肪肝引起的轻度肝功能异常：（ALT或AST小于上限2.0倍）等情况】。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:盐酸小檗碱片 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，20例进行0.3g单次给药，10例进行0.6g单次给药，10例进行0.9g单次给药1。健康受试者。 2 中文通用名:盐酸小檗碱片 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，10例进行0.3gbid多次给药14天，10例进行0.6gbid多次给药14天，10例进行0.9gbid多次给药14天。健康受试者。 3 中文通用名:盐酸小檗碱片 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.3g，第15天开始，0.3gbid，多次给药，连续给药14天。第一剂量组。 4 中文通用名:盐酸小檗碱片 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.6g，第15天开始，0.6gbid，多次给药，连续给药14天。第二剂量组。 5 中文通用名:盐酸小檗碱片 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.3g，第15天开始，0.3gbid，多次给药，连续给药14天。第一剂量组。 6 中文通用名:盐酸小檗碱片 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.6g，第15天开始，0.6gbid，多次给药，连续给药14天。第二剂量组。 7 中文通用名:盐酸小檗碱片 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.3g/0.6g，第15天开始，0.3gbid/0.6gbid，连续给药14天。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:盐酸小檗碱片安慰剂 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.3g，第15天开始，0.3gbid，多次给药，连续给药14天。第一剂量组。 2 中文通用名:盐酸小檗碱片安慰剂 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.6g，第15天开始，0.6gbid，多次给药，连续给药14天。第二剂量组。 3 中文通用名:盐酸小檗碱片安慰剂 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，20例进行0.3g单次给药，10例进行0.6g单次给药，10例进行0.9g单次给药。10例进行0.6gbid多次给药14天。健康受试者。 4 中文通用名:盐酸小檗碱片安慰剂 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.3g，第15天开始，0.3gbid，多次给药，连续给药14天。第一剂量组。 5 中文通用名:盐酸小檗碱片安慰剂 用法用量:片剂；规格：0.3g；口服，在2型糖尿病患者中进行，第1天，单次给药0.6g，第15天开始，0.6gbid，多次给药，连续给药14天。第二剂量组

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 中国健康受试者单次、多次口服给药后的安全性及耐受性：通过AE/SAE、实验室检查、体格检查和生命体征进行评价 AE/SAE、生命体征：整个试验过程；n实验室检查、体格检查：在筛选期和完成给药试验后； 安全性指标 2 中国健康受试者单次、多次口服给药后的各项药代动力学参数 单次给药：给药前至给药后120h；n多次给药：D1给药前及给药后24h，D11-13给药前0h，D14给药前及给药后120h。 有效性指标+安全性指标 3 2型糖尿病患者单次、多次给药的药代动力学参数Cmax，Tmax ，t1/2，AUC0-∞等 单次给药：给药前至给药后120h；n多次给药：D15给药前0h及给药后24h，D25-27给药前0h，D28给药前0h及给药后120h。 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 中国健康受试者多次口服给药后的肠道菌群变化特征 采集多次给药受试者基线状态及连续给药两周后的粪便样本，按规定处理并送检。 有效性指标 2 2型糖尿病患者单次、多次给药的安全耐受性：通过AE/SAE、实验室检查、体格检查和生命体征、自我血糖监测进行评价 AE/SAE、生命体征：整个试验过程；n实验室检查、体格检查、自我血糖监测：在筛选期、多次给药前、完成多次给药试验后。 安全性指标 3 2型糖尿病患者多次给药后肠道菌群变化特征 采集受试者基线状态、连续给药前及连续给药两周后的粪便样本，按规定处理并送检。 有效性指标 4 2型糖尿病患者单次、多次给药后的药效学指标：静脉血葡萄糖、胰岛素、HbA1c及糖化血清白蛋白浓度。 葡萄糖、胰岛素：D14进餐前及进餐后3h；D28给药前（0h），进餐前（给药后1h），进餐后3h。nHbA1c及糖化血清白蛋白：受试者基线、连续给药前及连续给药两周后。 有效性指标

1	姓名	王卫庆	学位	医学博士	职称	主任医师、教授
	电话	13817836184	Email	wqingw@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-黄浦区瑞金二路197号
	邮编	200025	单位名称	上海交通大学医学院附属瑞金医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院	王卫庆	中国	上海	上海
2	中国医科大学附属盛京医院	肇丽梅	中国	辽宁	沈阳
3	青岛大学附属医院	王颜刚、曹玉	中国	山东	青岛

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2016-03-22
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-02-28
3	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-10-24
4	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-02-19

已完成

目标入组人数	国内: 136 ；
已入组人数	国内: 75 ；
实际入组总人数	国内: 75  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-03-22；
第一例受试者入组日期	国内：2017-03-22；
试验完成日期	国内：2019-07-05；