天津ASP2215片III期临床试验-在FLT3突变急性髓系白血病患者中比较ASP2215和化疗的III期研究

登记号	CTR20170326	试验状态	进行中
申请人联系人	刘冬	首次公示信息日期	2017-08-02
申请人名称	Astellas Pharma Inc./ Astellas Pharma Tech Co., Ltd. ,Yaizu Technology Center/ 安斯泰来制药（中国）有限公司

登记号	CTR20170326
相关登记号	暂无
药物名称	ASP2215片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	急性髓系白血病
试验专业题目	在携带FLT3突变的复发性或难治性急性髓系白血病（AML）患者中比较ASP2215和补救化疗的III期、开放性、多中心、随机研究
试验通俗题目	在FLT3突变急性髓系白血病患者中比较ASP2215和化疗的III期研究
试验方案编号	2215-CL-0303	方案最新版本号	2215-CL-0303; version 6.0
版本日期:	2021-02-18	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘冬	联系人座机	010-85216666	联系人手机号	18500300593
联系人Email	dong.liu@astellas.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街8号国际财源中心27层 安斯泰来制药（中国）有限公司	联系人邮编	100022

主要目的是在一线AML治疗后复发或难治的携带FMS样酪氨酸激酶（FLT3）突变AML受试者中测定ASP2215治疗较补救化疗的临床获益，以总生存期（OS）表示。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何研究相关程序（包括停止禁用药物治疗，如适用）前，受试者或法定代理人应签署机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)批准的知情同意书和符合国家法规的保密条款。 2 受试者签署知情同意书时，依据当地法律视为成年人（例如在中国，年龄≥ 18岁）。 3 治疗机构对受试者进行病理学审查，其诊断结果符合世界卫生组织分类[Swerdlow et al, 2008] 中的原发性AML或骨髓增生异常综合征(MDS) 继发性AML。 4 受试者接受一线AML治疗（进行或未进行HSCT）后出现难治或复发（参考附件12.6 中治疗线的定义）。● 一线AML治疗难治定义为：na. 初始治疗后受试者未达到CR/CRi/CRp。适合进行标准治疗的受试者必须采用所选诱导方案的标准剂量，接受至少1个周期的含蒽环类的诱导单元。不适合进行标准治疗的受试者必须已按照研究者评估后为该受试者选择的诱导缓解的最佳治疗，接受了至少1 个完整的诱导治疗单元。n● 第一次治疗后血液学复发，并且未针对该次复发进行治疗，定义为：na. 受试者一线治疗必须达到CR/CRi/CRp（按照[Cheson et al, 2003] 定义，见第5.3节），并且血液学复发。 5 由中心实验室检测确认受试者骨髓或全血FLT3突变阳性。如果根据研究者判断，受试者疾病处于快速增殖状态，无法等待中心实验室的试验结果，则可以根据受试者末次干预性治疗结束后进行的当地实验室检测结果入组受试者。如果当地实验室检测结果显示受试者有以下任何FLT3突变类型，则可以入选：FLT3内部串联重复(ITD)、FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD)/D835或FLT3-TKD/I836。 6 受试者ECOG体力状态评分≤ 2。 7 研究者评估后认为受试者适合接受事先选定的补救化疗。 8 受试者的临床实验室检查结果应符合以下标准：n● 血清天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤ 2.5 x 正常值上限(ULN)。n● 血清总胆红素≤ 1.5 x ULNn● 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或采用肾脏疾病饮食改良公式[Levey et al, 1999] 估算的肾小球滤过率> 50 mL/min。 9 受试者适合口服研究药物。 10 女性受试者应符合下述要求之一：n● 无生育能力：n● 筛选前绝经（定义为至少1年没有月经），或n● 证实已行绝育手术（筛选前至少1个月）n● 或，如果具有生育能力：n● 同意在研究期间以及研究药物末次给药后60天内避孕，且n● 筛选时血清或尿妊娠试验呈阴性，且n● 如果与异性发生性行为，自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，始终同意使用屏障避孕法外加当地公认的高效避孕方法。 11 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得哺乳。 12 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得捐献卵子。 13 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者及其具有生育能力的女性伴侣应使用屏障避孕法外加当地公认的高效避孕方法。 14 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者不得捐献精子。 15 受试者同意在治疗期间不参加其他干预性研究。 16 [交叉扩展部分] 在进行任何研究相关程序（包括停止禁用药物治疗，如适用）前，受试者或法定代理人应签署机构审查委员会(IRB)/独立伦理委员会(IEC)批准的知情同意书和符合国家法规的保密条款。 17 [交叉扩展部分] 受试者已经接受过研究治疗（LoDAC、MEC或FLAG），未产生缓解或出现疾病进展。 18 [交叉扩展部分] 受试者治疗结束后未接受其他抗白血病治疗（允许使用羟基脲控制白细胞增多患者的外周血白血病原始细胞）。 19 [交叉扩展部分] 受试者的临床实验室检查结果应符合以下标准：n● 血清AST和ALT ≤ 2.5倍正常值上限(ULN)n● 血清总胆红素≤ 1.5 x ULNn● 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或采用肾脏疾病饮食改良公式[Levey et al, 1999] 估算的肾小球滤过率> 50 mL/min。n● 血清钾 ≥ 正常值下限(LLN)（允许在COE的第1个周期第1天之前补充钾）。n● 血清镁 ≥ LLN（允许在COE的第1个周期第1天之前补充镁）。 20 [交叉扩展部分] ECOG体力状态评分≤ 2。 21 [交叉扩展部分] 女性受试者应符合下述要求之一：n● 无生育能力：n 筛选前绝经（定义为至少1年没有月经），或n 证实已行绝育手术（筛选前至少1个月）n● 或，如果具有生育能力：n 同意在研究期间以及研究药物末次给药后60天内避孕，且n 筛选时血清或尿妊娠试验呈阴性，且n 如果与异性发生性行为，自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，始终同意使用屏障避孕法外加当地公认的高效避孕方法。 22 [交叉扩展部分] 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得哺乳。 23 [交叉扩展部分] 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后60天，女性受试者不得捐献卵子。 24 [交叉扩展部分] 自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者及其具有生育能力的女性伴侣应使用屏障避孕法外加当地公认的高效避孕方法。 25 [交叉扩展部分]自筛选起在整个研究期间直至研究药物末次给药后120天，男性受试者不得捐献精子。 26 [交叉扩展部分]受试者同意在治疗期间不参加其他干预性研究。
排除标准	1 受试者被诊断为急性早幼粒细胞白血病。 2 受试者患有BCR-ABL阳性白血病（慢性髓性白血病急变）。 3 受试者既往接受其它肿瘤（除MDS）化疗后出现继发性AML。 4 受试者在二线或之后的治疗中出现血液学复发，或接受过针对难治性疾病的挽救治疗。 5 受试者具有活动性中枢神经系统白血病。 6 受试者被诊断出另一种恶性肿瘤，除非无病生存期至少为5年。对于非黑色素皮肤癌、原位癌或宫颈上皮内瘤样病变经治受试者（不考虑其无病生存期），如果已完成根治性治疗，则有资格参加研究。对于患有局限于前列腺内的前列腺癌且无疾病复发或进展证据的受试者，如果已经开始接受激素治疗或是手术切除了恶性肿瘤或已行根治性放疗，则有资格参加研究。 7 受试者既往接受过ASP2215或其它FLT3抑制剂（除了一线治疗方案中作为诱导、巩固和／或维持治疗的索拉菲尼和米哚妥林）治疗。 8 受试者存在具有临床意义的凝血异常，例如弥漫性血管内凝血。 9 受试者在研究首次给药前4周内进行过大手术。 10 受试者在研究首次给药前4周内进行过放疗。 11 如果受试者患有纽约心脏协会（NYHA）3级或4级充血性心力衰竭，或既往有NYHA 3级或4级充血性心力衰竭病史，除非其在进入研究前1个月内进行的超声心动图（ECHO）筛选中左心室射血分数（LVEF）超过45%，否则不得参加研究。 12 根据中心读图结果，筛选时受试者三次QTcF的平均值大于450 ms。 13 筛选时受试者有QT间期延长综合征。 14 筛选时受试者有低钾血症或低镁血症（定义为检查结果低于正常值下限[LLN]）。 15 受试者需要合并使用CYP3A强效诱导剂。 16 受试者需要合并使用P-gp强效抑制剂或诱导剂，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。 17 受试者需要合并使用血清素5HT1R或5HT2BR受体或σ非特异性受体的靶向性药物，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。 18 受试者有无法控制的活动性感染。 19 已知受试者感染了人免疫缺陷病毒。 20 受试者患有活动性乙肝或丙肝或其它活动性肝脏疾病。 21 研究者认为受试者存在任何不适合参加研究的情况。 22 受试者具有活动性的具有临床意义的GVHD或正在使用治疗GVHD的全身性皮质类固醇类药物。 23 受试者有除下述以外的其他FLT3突变：FLT3-ITD、FLT3-TKD/D835或FLT3-TKD/I836。 24 [交叉扩展部分]受试者被诊断出另一种恶性肿瘤，除非无病生存期至少为5年。对于非黑色素皮肤癌、原位癌或宫颈上皮内瘤样病变经治受试者（不考虑其无病生存期），如果已完成根治性治疗，则有资格参加研究。对于患有局限于前列腺内的前列腺癌且无疾病复发或进展证据的受试者，如果已经开始接受激素治疗或是手术切除了恶性肿瘤或已行根治性放疗，则有资格参加研究。 25 [交叉扩展部分]如果受试者患有纽约心脏协会(NYHA)3级或4级充血性心力衰竭，或既往有NYHA 3级或4级充血性心力衰竭病史，除非其在进入研究前1个月内进行的超声心动图筛选中左心室射血分数(LVEF) ≥ 45%，否则不得参加研究。 26 [交叉扩展部分]根据中心审阅结果，筛选时受试者的3次Fridericia校正QT间期(QTcF) 的平均值> 450 ms。 27 [交叉扩展部分]受试者具有活动性中枢神经系统白血病。 28 [交叉扩展部分]受试者存在具有临床意义的凝血异常，例如弥漫性血管内凝血。 29 [交叉扩展部分]受试者在研究首次给药前4周内进行过大手术。 30 [交叉扩展部分]受试者在研究首次给药前4周内进行过放疗。 31 [交叉扩展部分]筛选时受试者有QT间期延长综合征。 32 [交叉扩展部分]筛选时受试者有低钾血症或低镁血症（定义为检查结果低于正常值下限[LLN]）。 33 [交叉扩展部分]受试者需要合并使用细胞色素P450 (CYP) 3A强效诱导剂。 34 [交叉扩展部分]受试者需要合并使用P-糖蛋白(P-gp) 强效抑制剂或诱导剂，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。 35 [交叉扩展部分]受试者需要合并使用血清素5-羟色胺受体1 (5HT1R)或5-羟色胺受体2B (5HT2BR) 或σ非特异性受体的靶向性药物，除非认为受试者治疗方案中必需使用该药物。 36 [交叉扩展部分]受试者有无法控制的活动性感染。 37 [交叉扩展部分]已知受试者感染了人类免疫缺陷病毒。 38 [交叉扩展部分]受试者患有活动性乙肝或丙肝或其他活动性肝脏疾病。 39 [交叉扩展部分]研究者认为受试者存在任何不适合参加研究的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:ASP2215片 用法用量:片剂；规格40mg；口服，一天一次不伴餐，每次120mg,连续周期性服药，每周期28天。 2 中文通用名:ASP2215片 用法用量:片剂；规格40mg；口服，一天一次不伴餐，每次120mg,连续周期性服药，每周期28天。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LoDAC组，注射用阿糖胞苷，CytarabineforInjection，商品名：赛德萨 用法用量:注射剂；规格1g；20mg阿糖胞苷，每日SC或IV给药2次，持续10天。 2 中文通用名:MEC诱导化疗组，盐酸米托蒽醌注射液，MitoxantroneHydrochlorideInjection，商品名：无 用法用量:注射剂；规格5ml:5mg；米托蒽醌6mg/m2，每日IV给药1次，持续5天（第1天至第5天）。 3 中文通用名:MEC诱导化疗组，依托泊苷注射液，EtoposideInjection，商品名：无 用法用量:注射剂；规格5ml：0.1g；依托泊苷100mg/m2，每日IV给药1次，持续5天（第1天至第5天）。 4 中文通用名:MEC诱导化疗组，注射用阿糖胞苷，CytarabineforInjection，商品名：赛德萨 用法用量:注射剂；规格1g；阿糖胞苷1000mg/m2，每日IV给药1次，持续5天（第1天至第5天）。 5 中文通用名:FLAG诱导化疗组，注射用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），RecombinantHumanGranulocyteColony-stimulatingFactorforInjection，商品名：格拉诺赛特 用法用量:注射剂；0.3mg/mL；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300μg/m2，每日IV给药1次，持续5天（第1天至第5天）。建议在完成化疗7天后通过SC额外给予G-CSF，直至ANC>0.5x109/L。 6 中文通用名:FLAG诱导化疗组，注射用磷酸氟达拉滨，Fludarabine，商品名：无 用法用量:注射剂；规格50mg；氟达拉滨30mg/m2，每日IV给药1次，持续5天（第2天至第6天）。 7 中文通用名:FLAG诱导化疗组，注射用阿糖胞苷，CytarabineforInjection，商品名：赛德萨 用法用量:注射剂；规格1g；阿糖胞苷2000mg/m2，每日IV给药1次，持续5天（第2天至第6天）。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期 试验结束时 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无事件生存期 试验结束时 有效性指标 2 完全缓解 试验结束时 有效性指标 3 无白血病生存期 试验结束时 有效性指标 4 缓解持续时间 试验结束时 有效性指标 5 复合完全缓解率 试验结束时 有效性指标 6 移植率 试验结束时 有效性指标 7 患者报告疲乏 试验期间 安全性指标 8 不良事件（AE）、安全性实验室检查、生命体征、心电图（ECG）和东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分 试验期间 安全性指标 9 在中国人群中评价ASP2215治疗后的PK 试验期间 有效性指标+安全性指标

1	姓名	王建祥	学位	医学博士	职称	主任医师，教授
	电话	022-23909083	Email	wangjx@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液研究所血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液研究所血液病医院	王建祥	中国	天津市	天津市
2	广东省人民医院	杜欣	中国	广东省	广州市
3	北京协和医院	李剑	中国	北京市	北京市
4	同济大学附属同济医院	周剑峰	中国	湖北省	武汉市
5	青岛大学医学院附属医院	赵春亭	中国	山东省	青岛市
6	浙江大学附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
7	北京大学人民医院	江浩	中国	北京市	北京市
8	北京友谊医院	王昭	中国	北京市	北京市
9	中国人民解放军总医院	刘代红	中国	北京市	北京市
10	上海交通大学医学院附属瑞金医院	李军民	中国	上海市	上海市
11	北京大学第三医院	克晓燕	中国	北京市	北京市
12	河南省肿瘤医院	魏旭东	中国	河南省	郑州市
13	中山大学附属第一医院	李娟	中国	广东省	广州市
14	吉林大学白求恩第一医院	高素君	中国	吉林省	长春市
15	山东省立医院	王欣	中国	山东省	济南市
16	安徽省立医院	刘欣	中国	安徽省	合肥市
17	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建省	福州市
18	中南大学湘雅三医院	刘竞	中国	湖南省	长沙市
19	南方医科大学南方医院	张钰	中国	广东省	广州市
20	西安交通大学医学院第一附属医院	张梅	中国	陕西省	西安市
21	中国医科大学附属第一医院	李艳	中国	辽宁省	沈阳市
22	苏北人民医院	顾健	中国	江苏省	扬州市
23	Srinagarind Hospital	Chansung Kanchana	泰国	Khon Kaen	Muang
24	Khon Kaen Hospital	SomprasertkultThanakrit	泰国	Khon Kaen	Muang
25	Phramongkutklao Hospital	NumbenjapontTontanai	泰国	Bangkok	Rajathevee
26	Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital	TantiworawittAdisak	泰国	Chiang Mai	Muang
27	Siriraj Hospital	KhuhapinanttArchrob	泰国	Bangkok	Bangkok
28	Hospital Sultanah Aminah	TohtSee Guan	马来西亚	Johor	Johor Bahru
29	University Malaya Medical Centre	GantGin Gin	马来西亚	Kuala Lumpur	Kuala Lumpur
30	Hospital Pulau Pinang	ChiangtSu Kien	马来西亚	Pulau Pinang	Pulau Pinang
31	Hospital Queen Elizabeth	WongtLily Lee Lee	马来西亚	Sabah	Kota Kinabalu
32	Gleneagles Penang	LeongtKin Wah	马来西亚	Jalan Pangkor	Jalan Pangkor
33	Singapore General Hospital	LaotZhen Tang	新加坡	Singapore	Singapore
34	National University Hospital	NgtChin Hin	新加坡	Singapore	Singapore
35	Tan Tock Seng Hospital	OngtKiat Hoe	新加坡	Singapore	Singapore
36	FSBI, Russian Scientific and Research Institute of Hematology and Transfusiology of FMBA	VoloshintSergey	俄罗斯联邦	Saint-Petersburg	Saint-Petersburg
37	Pavlov First Saint Petersburg State Medical University	Afanasyev Boris	俄罗斯联邦	Saint-Petersburg	Saint-Petersburg
38	TSBIH, Territorial Clinical Hospital	Martynova Elena	俄罗斯联邦	Krasnoyarsk	Krasnoyarsk
39	SAIH, Kemerovo Regional Clinical Hospital	KosinovatMarina	俄罗斯联邦	Kemerovo	Kemerovo
40	南京大学附属鼓楼医院	陈兵	中国	江苏省	南京市
41	Hospital Ampang	Jerome Tsen Chuen Tan	马来西亚	Ampang	Selangor
42	Kemerovo Regional Clinical Hospital	Marina Kosinova	俄罗斯联邦	Kemerovo	Kemerovo
43	漳州市医院	林聪猛	中国	福建省	漳州市
44	North-West Federal Medical Research Center n.a. V.A. Almazov	Andrey Zaritskiy	俄罗斯联邦	Saint-Petersburg	Saint-Petersburg
45	上海交通大学医学院附属同仁医院	刘立根	中国	上海市	上海市
46	贵州医科大学附属医院	王季石	中国	贵州省	贵阳市
47	北京大学国际医院	江滨	中国	北京市	北京市
48	兰州大学第二医院	张连生	中国	甘肃省	兰州市
49	Hematological Research Center	Elena Parovichnikova	俄罗斯联邦	Moscow	Moscow
50	Hematology Centre based on City Clin. Hosp. n.a. S.P. Botkin	Vadim Vorobyev	俄罗斯联邦	Moscow	Moscow
51	河南省人民医院	孙凯	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2017-05-31
2	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-04-18
3	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-07-17
4	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-12-12
5	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-03-20
6	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-07-02
7	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-09-06
8	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-03-04
9	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-09-11
10	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-03-19
11	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-12-21

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 220 ； 国际: 318 ；
已入组人数	国内: 182 ； 国际: 276 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-04-03；     国际：2018-01-15；
第一例受试者入组日期	国内：2018-04-03；     国际：2018-01-15；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；