北京daratumumabIII期临床试验-Daratumumab治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的中国Ⅲ期研究

登记号	CTR20170772	试验状态	进行中
申请人联系人	盖雪	首次公示信息日期	2017-11-23
申请人名称	Janssen Research & Development, LLC/ Cilag AG/ 西安杨森制药有限公司

登记号	CTR20170772
相关登记号	CTR20160662,
药物名称	daratumumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性或难治性多发性骨髓瘤
试验专业题目	在复发或难治多发性骨髓瘤中国患者中比较Daratumumab、硼替佐米和地塞米松（DVd）与硼替佐米和地塞米松（Vd）Ⅲ期研究
试验通俗题目	Daratumumab治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的中国Ⅲ期研究
试验方案编号	54767414MMY3009;修正案3	方案最新版本号	修正案4
版本日期:	2020-06-22	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	盖雪	联系人座机	010-59524109	联系人手机号
联系人Email	xgai1@its.jnj.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国路79号华贸写字楼3座19层	联系人邮编	100025

通过评估复发性或难治性多发性骨髓瘤的中国受试者的无进展生存期（PFS）来比较daratumumab与万珂®（硼替佐米）及地塞米松（DVd）联用和万珂与地塞米松（Vd）联用这两种方案的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男性或女性患者，年龄必须18岁以上（包括18岁）。 2 受试者必须记录有如下列条件所规定的多发性骨髓瘤： 在受试者病程中骨髓中单克隆浆细胞曾≥10%或活检证实存在浆细胞瘤。 3 筛选时存在可测量病灶，定义为以下任何一种情况： 血清M-蛋白≥1g/dL（≥10 g/L），如果为IgA、IgD、IgE或IgM多发性骨髓瘤受试者，则≥0.5 g/dL（≥5 g/L）；或 尿M蛋白水平≥200 mg/24小时；或轻链型MM，血清或尿液中无可测量病灶：血清免疫球蛋白游离轻链（FLC） ≥10 mg/dL且血清免疫球蛋白κ/λ FLC比异常 4 接受过至少1线多发性骨髓瘤既往治疗。 5 在接受末次治疗方案时或之后，受试者必须记录有疾病进展（PD），PD由研究者参考IMWG标准判断。 6 至少一种既往治疗方法是有疗效的[部分缓解（PR）或更佳疗效]， PR或更佳疗效由研究者参考IMWG标准判断。 7 ECOG体能状态评分为0、1或2。 8 受试者出现的由既往治疗所导致的毒性（包括周围神经病变）必须完全恢复或者稳定至≤1级。 9 受试者在筛选期需满足以下所有实验室检查标准： 中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L（允许使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）；血红蛋白水平≥7.5g/dL（≥5mmol/L；允许既往红细胞[RBC]输血或使用重组人促红细胞生成素）（在筛选实验室检查前14天内患者不得输血）；在浆细胞占骨髓有核细胞比例＜50%的受试者中，血小板计数≥75x109/L；其余受试者血小板计数≥50x109/L（在筛选实验室检查前14天内受试者不得输血）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≤2.5倍正常上限（ULN）； 总胆红素水平≤2.0×ULN，先天性胆红素血症的患者除外，例如Gilbert综合征（直接胆红素≤2.0×ULN）； 肌酐清除率≥20 mL/min（可以使用Cockcroft-Gault公式、肾病膳食改良[MDRD]公式或慢性肾病流行病学合作研究[CKD-EPI]公式计算）； 校正血清钙≤14 mg/dL（≤3.5mmol/L）或游离离子钙≤6.5 mg/dL（≤1.6mmol/L）。 10 有生育能力的女性在随机化前14天内在筛选时尿液或血清妊娠试验结果必须为阴性。 11 每例受试者（或他们的合法代表）必须签署一份知情同意书（ICF），表明他或她了解研究的目的和要求的程序，并愿意参与本研究。 12 男性或女性使用避孕措施应符合本地关于参与临床研究的受试者使用避孕方法的法规。随机化前，女性须：a. 无生育能力：① 绝经后：停经12个月，且无其他医学原因。对于未使用激素避孕或激素替代疗法的女性，如果促卵泡激素水平较高（＞ 40 IU/L或mIU/mL），且在绝经后范围内，可证实其处于绝经后状态；对于停经时间不足12个月的，仅通过测量FSH不足以证明受试者已绝经。② 永久绝育 ：包括子宫切除、双侧输卵管切除术、双侧输卵管阻塞/结扎、双侧卵巢切除。b. 有生育能力且① 采用高效避孕措施。高效避孕措施包括： 不依赖使用者的方法：可抑制排卵的植入式孕激素避孕药；宫内避孕器；宫内激素释放系统；性伴侣输精管切除；禁欲。依赖使用者的方法：可抑制排卵的复方激素避孕药：口服、阴道用以及经皮给药；可抑制排卵的孕激素避孕药：口服和注射。激素避孕法可能与研究药物产生相互作用，可能降低避孕效果。②同意在研究过程中且在研究药物末次给药后至少3个月内坚持使用高效避孕方法。使用口服避孕药的女性必须再使用另一种避孕方法。 13 女性受试者必须同意在研究期间并且在接受末次研究药物后3个月内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）用于辅助生殖目的。 14 在研究期间和在接受末次研究药物后至少1个精子生成周期（定义为约3个月）中，除了高效的避孕方法之外，男性受试者：与具有生育能力的女性有性生活的男性必须同意使用屏障避孕法（如避孕套和杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）； 与怀孕女性有性生活的男性必须使用避孕套； 必须同意不捐精。 15 受试者必须愿意且能够遵守本研究方案所规定的禁忌或限制。
排除标准	1 既往接受过daratumumab或其他抗CD38治疗。 2 对万珂或另一种蛋白酶体抑制剂（PI）（如ixazomib和carfilzomib）耐药（即，受试者在接受万珂或另一种PI治疗时或在结束治疗后60天内发生疾病进展）。 3 对万珂不耐受（即，接受万珂治疗时由于任何不良事件而终止治疗）。 4 在随机化分组前两周内或治疗药物的5个药代动力学半衰期内（以时间长者为准）接受过抗多发性骨髓瘤治疗。唯一的例外情况是治疗前短期紧急使用皮质类固醇（相当于地塞米松40 mg/天，最多用药4天）。抗骨髓瘤治疗及相应的药代动力学半衰期的列表见研究中心试验药品规程手册（SIPPM）。 5 在随机化前12周内接受ASCT或以往接受过异体干细胞移植的受试者（时间不限）。 6 在研究中计划于疾病进展前进行干细胞移植的受试者，即为了在移植前降低疾病负荷的受试者不应纳入。 7 受试者在进行随机化前三年内患有恶性肿瘤（非多发性骨髓瘤）（以下情况除外：皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌，宫颈或乳腺原位癌；或经研究者和申办方医学监查员同时认可，已治愈并且3年内具有极低复发风险的恶性肿瘤）。 8 受试者的多发性骨髓瘤已累及脑膜。 9 受试者患有2级或以上外周神经病或神经性疼痛，其定义见美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）最新版本。 10 符合以下任一条件的受试者：a. 已知患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）且1秒用力呼吸量（FEV1）＜50%预计正常值。需注意，怀疑患有COPD的受试者必须进行FEV1检测，若FEV1＜50%预计正常值，必须排除。b. 已知中度或重度持续性哮喘，或过去2年内有哮喘病史，或目前有任何分类的不受控制的哮喘。（需注意，目前病情可控的间歇性哮喘或可控的轻度持续性哮喘的受试者允许参与研究）。 11 乙型肝炎或丙型肝炎的活动性感染。筛选时需进行肝炎血清学检查，如果乙型肝炎表面抗原呈阳性，将排除患者。如果乙型肝炎核心抗体呈阳性，需进行乙型肝炎DNA检查。乙型肝炎核心抗体阳性的受试者需要在随机化前证实DNA聚合酶链反应（PCR）呈阴性。如果丙型肝炎抗体呈阳性，需进行RNA PCR检测，并在随机化前证实阴性。 12 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）呈血清反应阳性。 13 患有可能干扰研究程序或结果的任何并发医疗状况或疾病（例如，活动性的系统性感染、未控制的糖尿病、急性弥漫浸润性肺疾病），或按照研究者的意见对于参与本研究可能会构成危险的受试者。 14 在首次研究药物给药前4周内接种过减毒活疫苗。 15 有临床意义的心脏疾病，包括： 第1周期第1天前6个月内患有心肌梗死，或与心脏功能相关或可影响心脏功能的不稳定或不受控疾病/状况（如不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心脏病学会分级第III-IV级）；不受控制的心律不齐（不良事件通用术语标准[CTCAE] [最新版本] 2级或更高级）或有临床意义的ECG异常； 筛选时12导联ECG显示基线校正后的QT间期（QTc）＞470 msec。 16 已知对万珂、单克隆抗体或人类蛋白或其辅料（参见万珂最新的药品说明书和/或Daratumumab 研究者手册）有过敏反应、超敏反应或不耐受，或已知对哺乳动物衍生品过敏。 17 患有浆细胞白血病（按照标准分类，外周循环浆细胞＞2.0 × 109/L）或Waldenstr？m巨球蛋白血症或POEMS综合征（多发性神经病、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤病变）或淀粉样变性病的受试者。 18 已知或怀疑不能遵守研究方案（例如，因为酗酒、药物依赖或心理障碍等）的受试者，或研究者认为在任何条件下，参与研究不符合受试者的最大利益（例如，对他们的健康有危害），或可能阻碍、限制或混淆研究方案所规定的评估的受试者。 19 在入组本研究时或在末次研究药物给药后3个月内已怀孕或处于哺乳期或计划怀孕的女性受试者。或者，计划在入组本研究时或在末次研究药物给药后3个月内有生育计划的男性受试者。 20 在第1周期第1天之前4周内，受试者接受过试验用药物（包括试验用疫苗）或使用过侵入性试验用医疗装置（除第4条排除标准规定的试验用抗骨髓瘤药物，该药物不得在随机化之前2周之内给药）。 21 研究者认为，受试者的任何状况会使参加研究与受试者的最佳利益不相符（例如，损害健康）或可能会妨碍、限制或干扰研究方案相关评估。 22 随机化前28天内进行过血浆分离。 23 在随机化前2周内进行过大手术，或者没有从早期手术中完全康复，或者在受试者预期参与研究期间或在研究药物给药的末次给药后2周内计划进行手术。注：计划在局部麻醉下实施手术操作的受试者可以参加研究。后凸成形术或椎骨成形术不视作大手术。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:daratumumab 用法用量:5ml浓缩溶液；规格：100mg(20mg/ml);16mg/kg的剂量静脉（IV）输注.对于分配至DVd组的受试者，在前3个周期每周一次给药；在周期4～9的第1天给药，每3周给药一次；第9周期之后每4周给药一次。第1至8周期为21天的周期。第9周期及以后为28天的周期。 2 中文通用名:daratumumab 用法用量:5ml浓缩溶液；规格：100mg(20mg/ml);16mg/kg的剂量静脉（IV）输注.对于分配至DVd组的受试者，在前3个周期每周一次给药；在周期4～9的第1天给药，每3周给药一次；第9周期之后每4周给药一次。第1至8周期为21天的周期。第9周期及以后为28天的周期。 3 中文通用名:daratumumab 用法用量:5ml浓缩溶液；规格：100mg(20mg/ml);16mg/kg的剂量静脉（IV）输注.对于分配至DVd组的受试者，在前3个周期每周一次给药；在周期4～9的第1天给药，每3周给药一次；第9周期之后每4周给药一次。第1至8周期为21天的周期。第9周期及以后为28天的周期。 4 中文通用名:daratumumab 用法用量:5ml浓缩溶液；规格：100mg(20mg/ml);16mg/kg的剂量静脉（IV）输注.对于分配至DVd组的受试者，在前3个周期每周一次给药；在周期4～9的第1天给药，每3周给药一次；第9周期之后每4周给药一次。第1至8周期为21天的周期。第9周期及以后为28天的周期。 5 中文通用名:daratumumab 用法用量:5ml浓缩溶液；规格：100mg(20mg/ml);16mg/kg的剂量静脉（IV）输注.对于分配至DVd组的受试者，在前3个周期每周一次给药；在周期4～9的第1天给药，每3周给药一次；第9周期之后每4周给药一次。第1至8周期为21天的周期。第9周期及以后为28天的周期。 6 中文通用名:达雷妥尤单抗 英文通用名:Daratumumab 商品名称:兆珂 剂型:15ml浓缩溶液 规格:1800mg(120mg/ml)浓缩溶液 用法用量:15ml固定剂量皮下注射. 用药时程:对于分配至DVd组的受试者，在前3个周期每周一次给药；在周期4～9的第1天给药，每3周给药一次；第9周期之后每4周给药一次。第1至8周期为21天的周期。第9周期及以后为28天的周期。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用硼替佐米英文名：BortezomibforInjection商品名：万珂 用法用量:粉；规格3.5mg;剂量为1.3mg/m2皮下注射；两治疗组受试者均在1到8周期（每个周期21天）的第1、4、8和11天皮下给予万珂. 2 中文通用名:商品名：地塞米松英文名：Dexamethason 用法用量:片剂;规格4mg;口服一天一次;两治疗组受试者均在万珂治疗的8个周期中，第1、2、4、5、8、9、11、12天口服给药20mg地塞米松。 3 中文通用名:注射用硼替佐米英文名：BortezomibforInjection商品名：万珂 用法用量:粉；规格3.5mg;剂量为1.3mg/m2皮下注射；两治疗组受试者均在1到8周期（每个周期21天）的第1、4、8和11天皮下给予万珂. 4 中文通用名:商品名：地塞米松英文名：Dexamethason 用法用量:片剂;规格4mg;口服一天一次;两治疗组受试者均在万珂治疗的8个周期中，第1、2、4、5、8、9、11、12天口服给药20mg地塞米松。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS） 随机分组至IMWG标准判断任何疾病进展持续时间或至死亡持续时间，先发者为准。观察到约76例PFS事件期中分析；主要终点分析117例PFS事件后；研究结束发生140起死亡或末例患者随机后3年，先发者为准 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 至疾病进展时间 当观察到约76例PFS事件将进行期中分析；主要终点的分析将在发生117例PFS事件后进行；研究结束为发生140起死亡时，或末例患者随机化后3年，以先发生者为准。 有效性指标 2 总缓解率 当观察到约76例PFS事件将进行期中分析；主要终点的分析将在发生117例PFS事件后进行；研究结束为发生140起死亡时，或末例患者随机化后3年，以先发生者为准。 有效性指标 3 非常好的部分缓解（VGPR）或更佳疗效的受试者比例 当观察到约76例PFS事件将进行期中分析；主要终点的分析将在发生117例PFS事件后进行；研究结束为发生140起死亡时，或末例患者随机化后3年，以先发生者为准。 有效性指标 4 至缓解时间 当观察到约76例PFS事件将进行期中分析；主要终点的分析将在发生117例PFS事件后进行；研究结束为发生140起死亡时，或末例患者随机化后3年，以先发生者为准。 有效性指标 5 缓解持续时间 当观察到约76例PFS事件将进行期中分析；主要终点的分析将在发生117例PFS事件后进行；研究结束为发生140起死亡时，或末例患者随机化后3年，以先发生者为准。 有效性指标 6 总生存期 当观察到约76例PFS事件将进行期中分析；主要终点的分析将在发生117例PFS事件后进行；研究结束为发生140起死亡时，或末例患者随机化后3年，以先发生者为准。 有效性指标 7 欧洲五维健康量表五级水平版本（EQ-5D-5L）评分 当观察到约76例PFS事件将进行期中分析；主要终点的分析将在发生117例PFS事件后进行；研究结束为发生140起死亡时，或末例患者随机化后3年，以先发生者为准。 有效性指标 8 欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ -C30）评分 当观察到约76例PFS事件将进行期中分析；主要终点的分析将在发生117例PFS事件后进行；研究结束为发生140起死亡时，或末例患者随机化后3年，以先发生者为准。 有效性指标

1	姓名	黄晓军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13701389625	Email	xjhrm@medmail.com.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	黄晓军	中国	北京市	北京市
2	上海长征医院	傅卫军	中国	上海市	上海市
3	北京大学第一医院	岑溪南	中国	北京市	北京市
4	北京大学第三医院	刘彦	中国	北京市	北京市
5	北京协和医院	周道斌	中国	北京市	北京市
6	中国医学科学院血液病医院	安刚	中国	天津市	天津市
7	天津市肿瘤医院	张翼鷟	中国	天津市	天津市
8	上海交通大学医学院附属瑞金医院	李军民	中国	上海市	上海市
9	苏州大学附属第一医院	傅琤琤	中国	江苏省	苏州市
10	江苏省人民医院	陈丽娟	中国	江苏省	南京市
11	东南大学附属中大医院	葛峥	中国	江苏省	南京市
12	浙江大学附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
13	中山大学附属第一医院	李娟	中国	广东省	广州市
14	南方医科大学南方医院	冯茹	中国	广东省	广州市
15	广东省人民医院	杜欣	中国	广东省	广州市
16	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川省	成都市
17	华中科技大学同济医学院附属同济医院	周剑峰	中国	湖北省	武汉市
18	中国人民解放军第三军医大学第二附属医院	张曦	中国	重庆市	重庆市
19	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建省	福州市
20	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
21	国立台湾大学医学院附设医院	黃聖懿	中国台湾	台湾	台北
22	三军总医院	何景良	中国台湾	台湾	台北
23	浙江大学附属第一医院	蔡真	中国	浙江省	杭州市
24	中国人民解放军第四军医大学唐都医院	刘利	中国	陕西省	西安市
25	河南省肿瘤医院	房佰俊	中国	河南省	郑州市
26	南京大学医学院附属鼓楼医院	陈兵	中国	江苏省	南京市
27	天津医科大学总医院	付蓉	中国	天津市	天津市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2017-09-27
2	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2018-03-08
3	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2019-06-05
4	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2019-09-03
5	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2019-09-03
6	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2021-01-22
7	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2021-04-28

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 210 ；
已入组人数	国内: 211 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-12-07；
第一例受试者入组日期	国内：2017-12-26；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；