北京注射用SHR-1210II期临床试验-PD-1抗体SHR-1210治疗胃癌或胃食管交界处癌临床研究

登记号	CTR20180318	试验状态	已完成
申请人联系人	宋和娟	首次公示信息日期	2018-03-29
申请人名称	上海恒瑞医药有限公司/ 江苏恒瑞医药股份有限公司

登记号	CTR20180318
相关登记号	CTR20200774,CTR20200083,CTR20181611,CTR20191814,CTR20191073,CTR20200045,CTR20160207,CTR20160175,CTR2
药物名称	注射用SHR-1210
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	胃癌或胃食管交界处癌
试验专业题目	PD-1抗体SHR-1210治疗既往未接受过治疗的晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌的开放性、多中心II期临床研究
试验通俗题目	PD-1抗体SHR-1210治疗胃癌或胃食管交界处癌临床研究
试验方案编号	SHR-1210-II-207;6.0	方案最新版本号	6.0
版本日期:	2018-08-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	宋和娟	联系人座机	0518-82342973	联系人手机号	18201007948
联系人Email	hejuan.song@hengrui.com	联系人邮政地址	江苏省-连云港市-开发区昆仑山7号1803室	联系人邮编	222047

主要目的：评价SHR-1210联合卡培他滨和奥沙利铂或SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期或转移性胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJ）患者的有效性。 次要目的：评价SHR-1210联合卡培他滨和奥沙利铂或SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌患者的安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 病理学或细胞学确诊为胃癌（GC）或胃食管交界处癌（GEJ）的患者，存在无法手术切除的局部晚期病灶或转移的证据，且组织学检查证实主要为腺癌。 2 年龄：18岁及以上，男女均可。 3 既往未接受过针对晚期或转移性GC/GEJ的系统性治疗（包括HER-2抑制剂）。既往针对GC/GEJ接受过辅助或新辅助治疗（包括：化疗、放疗和/或放化疗）的患者，其最后一次治疗必须在首次研究治疗前至少6个月完成。允许受试者进行姑息性放疗，但必须在首次研究治疗前2周完成。 4 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0 - 1。 5 有符合RECIST 1.1标准的可测量病灶。 6 预期寿命>12周。 7 既往抗肿瘤治疗或外科手术所致的所有急性毒性反应缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 4.03版）或者至入组/排除标准所规定的水平。脱发等研究者认为对患者不产生安全性风险的其他毒性除外。 8 有充足的器官和骨髓功能，定义如下： a)t嗜中性粒细胞计数（ANC）≥ 1,500/mm3 (1.5 × 109/L)； b)t血小板计数（PLT）≥ 100,000/mm3（100 × 109/L）； c)t血红蛋白（Hb）≥ 9 g/dL（90 g/L）； d)t血清肌酐 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）或肌酐清除率 ≥ 60 ml/min； e)t总胆红素（BIL）≤ 1.5倍正常值上限（ULN）； f)t谷草转氨酶（AST/SGOT）或谷丙转氨酶（ALT/SGPT）水平 ≤ 2.5倍正常值上限（ULN），肝转移患者应≤ 5×ULN； g)t国际标准化比值（INR）≤ 1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5倍ULN； h)t尿蛋白 9 育龄期女性受试者必须在开始研究用药前3天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后3个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施（如：宫内节育器、避孕药或避孕套）；对于伴侣为育龄期女性的男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究期间和末次研究给药后3个月内采用有效的方法避孕。 10 经本人同意并已签署知情同意书，愿意并有能力遵从计划的访视、研究治疗、实验室检查及其他试验程序。
排除标准	1 已知为HER2阳性状态。 2 既往接受过PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体，或其他针对PD-1/PD-L1和/或VEGFR抑制剂的治疗。 3 已知对研究药物或其任何辅料过敏；或者对其他单克隆抗体发生过严重过敏反应。 4 首次使用SHR-1210前14天之内既往使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻和吸入性皮质类固醇或生理剂量的系统性类固醇激素（即不超过10 mg/天强的松龙或同等药物生理学剂量的其他皮质类固醇）。 5 首次给药前4周内或计划在研究期间接种减毒活疫苗。 6 已知无法控制的或有症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的患者，如果明确接受过治疗且在研究首次给药前停用抗惊厥药和类固醇4周后临床表现稳定，则可以入组研究。 7 存在>1级的外周神经病变。 8 具有症状的、已播散到内脏的、短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（包括有无法控制的大量渗出液[胸腔、心包、腹腔]、肺淋巴管炎及30%以上肝脏受累的患者）。 9 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史（包括但不局限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎，葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低；受试者患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入）。 10 进入研究前3年内曾诊断为任何其他恶性肿瘤，经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外。 11 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病），活动性乙型肝炎（HBV DNA ≥ 500 IU/ml），丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且HCV-RNA高于分析方法的检测下限）或合并乙肝和丙肝共同感染。 12 进入研究前的6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、NYHA 2级以上心功能不全、控制不良的心律失常（包括QTcF间期男性>450 ms，女性>470 ms，QTcF间期以Fridericia公式计算）、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外（包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞）。 13 高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压>140 mmHg或者舒张压>90 mmHg）。 14 凝血功能异常（INR>1.5或APTT>1.5 × ULN），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗。 15 已知存在遗传性或获得性出血及血栓倾向，如：血友病、凝血技能障碍、血小板减少、脾功能亢进等。 16 进入研究前2个月内存在明显的咳鲜血、或日咯血量达半茶勺（2.5 ml）或以上者。 17 进入研究前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线期大便潜血++及以上，或患有脉管炎等。 18 进入研究前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。 19 已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向（如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少，脾功能亢进等）。 20 需要使用华法林或肝素长期抗凝治疗，或需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥300 mg/天或氯吡格雷≥75 mg/天）。 21 首次用药前4周内并发重度感染（如：需要静脉滴注抗生素、抗真菌或抗病毒药物），或在筛选期间/首次给药前出现不明原因的发热>38.5°C。 22 已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。 23 首次给药前4周内参与过任何其他药物临床研究，或距离末次研究用药不超过5个半衰期。 24 已知有精神类药物滥用或吸毒史。 25 存在其他严重身体或精神疾病或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为不适合参与本研究的患者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:注射剂，规格200mg，静脉滴注，每3周1次，每次200mg,连续用药至首次肿瘤评估疗效PD后，符合疾病进展治疗的标准，可以继续按原研究给药方案进行治疗直至再次PD 2 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片英文名：ApatinibMesylateTablets商品名：艾坦 用法用量:片剂，规格375mg和250mg，口服,每日1次，起始剂量500mg,剂量调整包括：给药延迟（最长不超过28天）、剂量下调（第一次剂量调整：375mgqd，第二次剂量调整：250mgqd）和永久性停药。连续用药至首次肿瘤评估疗效PD后，符合疾病进展治疗的标准，可以继续按原研究给药方案进行治疗直至再次PD 3 中文通用名:卡培他滨片英文名：CapecitabineTablets商品名：艾滨 用法用量:片剂，规格0.5g和0.15g，口服，每日2次，治疗2周后停药1周，每日总剂量2000mg/m2。连续用药至首次肿瘤评估疗效PD后，符合疾病进展治疗的标准，可以继续按原研究给药方案进行治疗直至再次PD 4 中文通用名:注射用奥沙利铂英文名：OxaliplatinforInjection商品名：艾恒 用法用量:注射剂，规格50mg/瓶和100mg/瓶，静脉滴注，每个治疗周期的第1天给药1次，每3周重复1次，130mg/m2，加入250–500ml5%葡萄糖溶液中滴注2-6小时。连续用药至首次肿瘤评估疗效PD后，符合疾病进展治疗的标准，可以继续按原研究给药方案进行治疗直至再次PD

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（Objective Response Rate, ORR） 为了尽量少让受试者暴露于无效的治疗，研究采用两阶段设计。在第一阶段，队列1和队列2分别入选19例受试者，如果至少出现4例客观缓解（完全缓解或部分缓解），则可进入第二阶段。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）； 试验结束 有效性指标 2 缓解持续时间（Duration of Response, DoR）； 试验结束 有效性指标 3 疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）； 试验结束 有效性指标 4 不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率及严重程度以及生命体征、心电图和实验室检查异常。 试验结束 安全性指标

1	姓名	沈琳	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-53806898	Email	linshenpku@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江省	杭州市
4	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
5	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
6	南京大学医学院附属鼓楼医院	魏嘉	中国	江苏省	南京市
7	郑州大学第一附属医院	王峰	中国	河南省	郑州市
8	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
9	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市
10	西安交通大学第一附属医院	肖菊香	中国	陕西省	西安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2017-11-27
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-01-08
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-03-14
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-06-11
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-09-17

已完成

目标入组人数	国内: 98 ；
已入组人数	国内: 67 ；
实际入组总人数	国内: 67  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-03-27；
第一例受试者入组日期	国内：2018-04-02；
试验完成日期	国内：2020-11-25；