作者：SARA

双特异性抗体（BsAb，以下简称双抗)是抗肿瘤新药研发的热点之一。随着药物研发的加速发展，我国已成为双抗发展的重要动力。据不完全统计，全球已报道双抗结构1000多种，临床/临床前研究阶段双抗571种以上，临床前/临床阶段双抗项目250多个。

国家药品药品监督管理局药品评审中心（CDE）41月11日，发布了《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（草案）》及其起草说明书（以下简称草案）。这是国家监管机构首次提出双抗药物开发技术指导文件，也将对我国双抗药物的研发产生深远影响。鉴于草案的整体内容，我从企业临床战略和产业发展的角度谈了一个肤浅的理解。

当原则出台时

1960年首次提出双抗概念，50年后全球首款BsAb欧洲药品管理局的药物（EMA）批准。然而，截至2022年4月，世界上只有5种多特异性抗体获得批准，包括2种抗肿瘤和3种非肿瘤治疗药物。数据显示，2020年5月，世界上只有不到100种双抗体进入临床，25种双抗体进入临床；随着双抗体的快速发展，到2022年，全球肿瘤领域有230多个双抗体进入临床，中国有100多个项目进入临床阶段。

中国紧跟潮流，龙头企业研发进展显现。目前，世界正处于全球状态。III临床/申报上市阶段有11款双抗产品。中国自主研发的双抗产品占4席，康方生物占2席，包括卡度尼利（PD-1/CTLA-4，已报产）和AK112（PD-1/VEGF），康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4）和恒瑞医药SHR-1701（PD-L1/TGFβRⅡ）。其余临床双抗少部分处于II绝大多数处于阶段，I期间或临床阶段的申报。

在全球双抗的爆发浪潮下，引入双抗临床研发技术指导原则意味着监管部门充分认识和鼓励双抗临床开发的价值或意义。通过完善审批制度，明确双抗等产品的开发和上市路径，使双抗临床开发、上市、上市后监管有据可依，对明确双抗发展预期、加快后续产业发展、降低风险具有重要意义，引导和促进双抗药物的科学创新发展。也就是说，从双抗的发展现状和中国双抗的全球地位来看，引入指导原则是正确的。

进一步提高开发门槛

草案要求双抗新药的发展思路应以临床需要为基础，这与草案要求双抗新药的发展思路应以临床需要为基础CDE此前出台的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》也一脉相承。

任何新型肿瘤药物的开发都应基于充分合理的科学抗肿瘤作用机制，特别是比单抗结构更复杂的双抗，而不是简单安排和组合的概念。草案还强调了双抗临床药物研究的重要性。

文件建议确定合理的研发项目，强调双抗药物作为一个新的整体，充分考虑有效性和安全性，明确提出临床需要指导抗体设计，重点关注靶点选择、结构设计和优化。

文件还提出科学设计实现机制创新，明确双抗的发展可以通过空间重排产生新的疗效，或者通过时间维度实现运输功能等功能机制的创新，从而解决单抗或联合用药无法解决的问题。

同时，草案强调了药物本身的研究和发展对临床价值的影响。这就要求开发者对双抗靶点本身、靶点之间、靶点组合形成新结构的作用机制的特点和差异进行扎实的研究，即靶点选择、优化结构、协同生物研究。

此外，还应开展非临床药效学研究，以支持双抗的理论机制和目标。这些研究将帮助开发人员在进入临床研究之前更清楚地认识到双抗是否比单抗或单抗联合治疗具有更好的安全性、有效性和耐受性。

指导原则通过对双抗临床前和临床发展的一系列关键环节提出指导要求，不仅对双抗临床发展提出了实施指导，规范了发展秩序，减少了盲目行为，而且进一步提高了双抗发展的门槛。这对康方生物、康宁杰瑞等成熟的双抗龙头企业有利。提高竞争壁垒相当于加深护城河；但对于想进入双抗领域的不成熟玩家来说，挑战可能更大。

鼓励深入探索临床优势

在临床研发中需要注意的问题中，阐述了双抗在临床研发过程中需要特别注意的问题，不同于单抗产品，如临床试验风险控制、最佳给药策略确定、临床试验设计、免疫原性、生物标志物开发等。

这些针对双抗临床研究关键环节的方向性指导要求，一方面可以帮助开发者更清楚地准备和计划临床试验，另一方面仍然从患者效益和临床价值的角度对临床研究提出了更高的要求。这不仅有利于加快临床价值药物的批准，而且保护患者参与临床试验的利益，提高临床资源和评价资源的利用效率。

除相关技术要求外，对照组设计要求也是行业和市场的重要重点之一。草案指出，原则上应选择最佳标准治疗（SOC）为了比较，列出了三种情况的对照组要求，这一提法和FDA与标准疗法对比的原则没有区别。

该行业最关心的是双抗和单抗头对头研究。如果适应症的最佳状态是最佳的。SOC是单抗药物，所以所有相应适应症的新药开发都需要与单抗头对头，这并不是双抗独有的。换句话说，征求意见提到的内容并不是一个新的要求，只是单独解释了双抗的情况。

据公开统计，国内双抗涉及靶点，PD-1/PD-L1占61.5%，CD3占27%，CD3单抗在全球尚未成为药物，因此预计双抗与单抗对比的情况主要集中在PD-1/PD-L1相关双抗和单抗。情况一提出：最优SOC包含双抗的靶点单抗或联合用药需要头对头。

一般来说，在国内批准并由指南推荐，同时药物可及性没有大问题，即定义为SOC。国内多个PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性NSCLC已获批，因此今后在这类适应症的研究中，需要考虑和研究PD-1/PD-L1抑制剂头对头对照研究。但是对于抑制剂。EGFR TKI治疗失败的EGFR突变的晚期NSCLC，目前SOC还是化疗，PD-1/PD-L1抑制剂没有被批准，所以在未来对这些适应症的研究中，只需要与化疗进行头对头的研究。

需要注意的是，与单抗进行头对头研究不会给双抗发展带来阻力，反而会大大提升龙头企业的价值。PK成功的产品将上市，建立新的标准治疗，促进资源投入新靶点药物的开发。

目前，龙头企业已进入开发阶段。根据笔者了解的信息和相关产品的临床前研究结果，开发者对头对头PK单抗应该有很强的信心。如国内康方生物卡度尼利治疗R/M宫颈癌上市申报数据比较PD-1单抗翻倍以上，该药联合治疗在胃癌、肝癌等方面的数据也远远优于PD-1联合疗法，还有康方AK112单药联合化疗多肺癌II期间领域的结果也令人鼓舞。目前已经开展了多个领域。III期注册研究。

当然，研究成本肯定会增加，但一旦单抗被打败，双抗就会成为新的SOC它将成为企业巨大的护城河。然而，双抗挑战单抗挑战单抗。PK也有失败的先例，比如Merck的PD-L1/TGFβ对照K药物研究已经结束。其余两种情况的描述清晰直白，不作更多评论。

对从业者的三点启示

征求意见稿CDE官方认知和态度也会对企业产生长期影响。对于专注于双抗发展的企业，可以从以下几个方面入手:

一是提高自主创新研发实力，不断深化源头创新。草案指导开发人员从靶点研究开始，形成产品开发的能力体系。例如，如果企业的两个靶点单抗是独立开发的，所谓的自己的孩子最了解，在此基础上开发双抗会更容易，也可以为监管机构提供更有说服力的临床前研究证据，表明双抗在机制上优于相关靶点单抗，然后支持双抗进入临床研究阶段。

如果开发者对双抗本身的研究不够，产品甚至可能无法获得临床批准、临床试验计划和上市申报过程中涉及的大量支持材料，以及过度依赖license in企业可能会面临更大的挑战。因此，企业向前延伸，提高药物开发的上游能力，包括双抗平台，将成为基本能力。因此，开发人员的团队能力、财务实力等基本条件需要提高。

二是产品开发思维需要深刻转变。产品开发要从创造临床价值的角度争取商业价值。草案指出，双抗应解决单抗无法解决的问题。在目前的环境下，主要是指PD-1/PD-L1无法解决的问题。具体可从以下几个方面找到发展思路：

• 单抗药物原发/继发耐药的市场机会。PD-1/PD-L1单抗尚未覆盖的疾病/类型仍然很多。临床经验表明，即使是一些特定患者(如高患者)PD-L1表达）对PD-1/PD-L1单抗有治疗反应，但仍有>50%的患者对其无反应。PD-1/PD-L1单抗耐药性高，根据现有数据，其治疗方法较高GC、SCCHN、NSCLC、黑色素瘤的继发药率分别高达71%、54%、55%、60%！这些相关领域是双抗药物发挥其价值的重要领域。
• PD-1/PD-L1已被批准和覆盖的适应症领域仍有细化的空间，值得深入研究，创造市场，填补空白。
• 基于双抗体的联合疗法探索和挑战也有巨大的发展空间。随着发现越来越多的抗肿瘤机制和靶点，联合治疗药物不能无限叠加，双抗体的发展为未来更多的联合治疗策略提供了空间和验证机会；一旦获批上市，双特异性抗体通常比两种机制药物的联合使用更安全，在临床应用中也具有自然优势。
• 在扎实的药物机制研究的基础上，尽快以强烈的信心挑战单抗SOC，一旦以双抗为基石的疗法变成新的SOC，依托双抗产品本身的诸多优势和特点，将为开发者建立短期内难以撼动的护城河。
• 避开热门靶点，开发非热门靶点，PD-1基于双抗。对于现有的双抗。PD-1产品平台，可以优先布局和PD-1双目标抗体的联合使用；避免同质竞争，协同管道现有PD-1现有产品快速改进PD-1适应症壁垒。

三是尽快推进双抗III临床阶段。指导原则正式实施前，可进入临床阶段。III临床双抗治疗方案将成为企业的重要资产。

一般来说，在引导和规范行业发展的基础上，完善自主发展体系，深入研究靶点，组合能力越强，产品/适应症越多III临床领先企业明显有利，给依靠外力的企业发展模式带来了巨大挑战。但双抗发展刚刚兴起，市场发展的蛋糕必须为实力和认知能力强、思维变化快、执行效率高的企业做好准备。