靶向免疫细胞中的关键信号通道有望治疗人类老年痴呆症
小胶质细胞的激活包括阿尔茨海默病tau蛋白病(tauopathies)一个突出的病理特征。最近,一篇发表在国际杂志上的文章Nature Communications上题为“Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy在研究报告中,来自威尔康乃尔医学院和其他机构的科学家发现,抑制大脑免疫细胞中的重要信号通道可能会减缓大脑的炎症表现,以及阿尔茨海默病和其他神经变性疾病的进展。本研究结果有望帮助科学家们开发一种新的治疗方法来抵抗人类神经变性疾病。
大脑炎症,特别是通过激活小胶质细胞引起的免疫细胞,长期以来一直被认为是神经变性疾病的共同特征,一种叫做tau神经元蛋白异常、线性聚集物(缠结,tangles)扩散可能是这些疾病的另一个常见特征。研究人员指出,tau蛋白质或一种名称可以缠结NF-κB多功能信号通路有助于诱导小胶质细胞的炎症激活,同时也有助于诱导小胶质细胞的炎症激活tau在基于蛋白质的阿尔茨海默病小鼠模型中,抑制小胶质细胞NF-κB信号可以促进免疫细胞从炎症状态中逃脱,逆转动物的学习和记忆。
研究者Li Gan结果表明,抑制过度激活的结果表明,NF-κB或许可以作为治疗阿尔茨海默病等有益的治疗策略tau蛋白质引起的神经变性疾病。tau蛋白质纠结主要包括阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、进行性核上麻痹、额颞叶痴呆等神经退行性疾病。实验结果表明,当注射到动物大脑中时,tau缠结可能会播种形成新的缠结,从而产生连锁反应,使缠结在其他大脑区域扩散,对阿尔茨海默病等tau蛋白质患者的尸检结果表明,tau纠缠的扩散可能会密切跟踪患者疾病的进展。
以前研究人员不清楚tau纠结于损害患者脑细胞功能所发挥的精确作用,然而,tau缠结可以与小胶质细胞相互作用,从而将小胶质细胞转化为炎症和疾病相关的状态。在这种炎症状态下,可以尝试在正常情况下吞噬tau缠结的小胶质细胞可能效率很低,所以很多胶质细胞都很低tau缠结最终不会被消化,而是从小胶质细胞中排出,这种形式往往会诱发新的tau缠结形成。
研究人员从细胞培养和小鼠模型实验中得到证据,tau通过激活激活小胶质细胞NF-κB信号通路,将小胶质细胞推向与疾病相关的炎症状态,携带tau种子驱动tau在缠结的阿尔茨海默病小鼠模型中,在小胶质细胞中维持小胶质细胞NF-κB过度激活可能会增强缠结的播种和扩散,从而进一步激活NF-κB相比之下,关闭信号通路,NF-κB信号可能会阻断这种恶性循环,减少缠结的扩散。另一种是携带在老化神经元细胞中形成的tau缠结的tau在小鼠模型中,研究人员发现在小胶质细胞中NF-κB失活可能使小胶质细胞完全脱离炎症和疾病相关状态,恢复更正常的细胞外观和基因活性模型;这种变化会抑制小胶质细胞的有毒排出tau种子可以防止小鼠模型的关键认知或记忆缺陷。
Tau或激活小胶质细胞NF-κB信号通路。
图片来源:doi:10.1038/s41467-022-29552-6
研究者Wenjie Luo总的来说,本文的研究结果表明,tau缠结对身体认知功能的毒性影响可能需要小胶质细胞NF-κB信号,在过去的20年里,许多实验性的阿尔茨海默病疗法都旨在靶向淀粉样斑块和靶向淀粉样斑块tau然而,到目前为止,所有这些努力都可能在大规模的临床试验中失败。本文的最新研究结果表明,抑制小胶质细胞NF-κB过度激活信号的药物可能表现得更好。
目前,研究人员正在进一步深入研究,更准确地揭示小胶质细胞中的小胶质细胞NF-κB信号(至少影响数百个其他小胶质细胞基因的活性)如何影响大脑神经元的功能以及大脑的认知和记忆缺陷,研究人员还希望通过深入研究来调查如何抑制过度活跃NF-κB在不影响大脑免疫细胞正常功能的情况下,信号的具体方面。综上所述,本文确定了小胶质细胞中的小胶质细胞NF-κB信号在介导tau蛋白病中tau缠结扩散和毒性作用的关键作用。
注:原文已被删除
原始出处:
Wang,C.,Fan,L.,Khawaja,R.R. et al. Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy. Nat Commun 13,1969 (2022). doi:10.1038/s41467-022-29552-6
本文来源于生物谷更多信息请下载生物谷APP(http://www.bioon.com/m/)