写作：福建医科大学 YANG

专家评审：江苏大学附属医院 李晶 教授

最近，美国和印度学者一起出现在国际期刊上《Cells》发表综述^[1]，阐述了近年来不同类型干细胞治疗不孕症的研究证据和目前正在进行的研究，认为间充质干细胞（MSCs）诱导多能干细胞（iPSCs）是不孕症临床治疗的合适候选人。

01世界上15%的夫妇受不孕症影响

目前，不孕症被认为是一个全球性的健康问题。世界上约有15%的夫妇受到影响，这对夫妇的心理和社会健康产生了巨大的影响，导致夫妻和谐和生活质量下降。

据统计^[2]，世界上约有15%的夫妇（相当于4850万对夫妇）受到不孕症的影响；在美国，约9%的15-44岁男性报告不孕，约10%的女性报告不孕。

不孕的原因可能与男性有关（30%），包括精索静脉曲张、隐睾、睾丸癌和无精子症；女性（30%），包括卵巢早衰和子宫紊乱；或双方（30%）。

图为不孕症的常见病因

目前，不孕症的常规治疗方法是针对男性因素，如曲张的精索静脉结扎；对于女性因素，如促排卵药物和宫内人工授精。辅助生殖技术也可用于常规治疗失败后 (ART)，80%的不孕夫妇最终可以找到解决办法。ART治疗后也有相当多的夫妇不能怀孕，ART也不能解决遗传缺陷引起的配子缺陷引起的不孕。因此，科学家们正在寻求一种侵入性更小、成本效益更高的治疗方法。

近年来，在再生医学领域，越来越多的干细胞被用作有前途的替代疗法。干细胞可以通过自我更新来补充受损组织，并将其分化为多个谱系，这被认为是治疗不孕症的一种新方法。广泛的临床前研究和临床试验正在进行中，探索干细胞作为一种有前途的治疗方法的安全性和有效性。

02不同类型干细胞治疗不孕症的证据

干细胞是一种多能细胞，在胚胎和成人组织中保持不分化，必要时可以自我更新分化为特定的组织细胞，从而恢复损伤器官组织的功能。目前，干细胞在各种动物实验和临床研究中表现出克服不孕症相关问题的新希望。

根据来源分为胚胎干细胞(ESC)、(包括间充质干细胞)MSCs)、诱导多能干细胞(iPSC)、精原干细胞(SSCs)还有卵巢干细胞。考虑到最低限度的伦理问题和细胞来源的可及性，科学家们正在诱导多能干细胞(iPSC)和间充质干细胞(MSCs)对其在生殖医学中的潜在应用进行广泛的研究，特别是在无精子症和卵巢早衰引起的不孕症中。

间充质干细胞（MSC）

MSCs它是一种干细胞，近年来受到广泛关注，具有来源丰富、免疫原性低、伦理问题少等优点。报告了各种临床前和临床研究MSCs潜在应用于治疗卵巢和子宫内膜功能障碍引起的不孕症。

研究表明^[3]，MSCs可趋化进入受损卵巢并在那里定居，通过旁分泌机制释放各种细胞因子（如血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子和肝细胞生长因子），诱导新血管的形成，防止细胞凋亡和纤维化，改善卵巢功能障碍。MSCs通过释放各种生物活性分子来调节炎症和其他免疫反应，激活组织特异性祖细胞，帮助子宫内膜再生，恢复生育能力。

图片来自文献[1]

诱导多能干细胞(iPSC)

iPSC它将高度分化的人类成体细胞重新编程为具有多向分化潜力的多能干细胞，因为它们来自成体细胞，从而避免了使用胚胎的伦理问题，而且它们很容易获得。iPSC 是由患者自身的体细胞发育而成，因此免疫排斥的可能性较小。目前，人们对它的认识很小。iPSC体外研究了生殖细胞的分化。

图片来自文献[1]

一项研究^[4]皮肤细胞与无精子症患者和有生育能力的男性分离，并将其编程为iPSC并培养扩增，然后将其异种移植到免疫缺陷裸鼠的睾丸中。结果表明，移植到生精小管中的睾丸iPSC可分化为生殖细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细细(GCLCs)。此外，还有其他研究^[5]也探讨了将iPSC分化为卵原细胞的可行性。

03不孕症干细胞治疗临床研究具体案例

目前，一些关于干细胞治疗不孕症的临床前后研究证明，干细胞治疗可能是一种可行的不孕症治疗方法。https://clinicaltrials.gov/我们在网站上发现，目前临床上有39项与不孕症相关的干细胞治疗登记。

Asherman 综合征（AS）它是由宫腔粘连和宫腔部分或完全闭塞引起的，可导致不孕或反复流产和慢性盆腔疼痛和闭经。常规治疗方法包括通过宫腔粘连松解术修复宫腔，并通过激素治疗补充正常子宫内膜。然而，这些方法已经被发现与早产等各种产科并发症有关。目前正在评估干细胞疗法的使用AS安全与疗效。

一项研究^[6]自体月经血间充质干细胞（MB-MSC）治疗7名耐药Asherman综合征患者首先接受 MB-MSC 移植治疗，然后接受激素治疗。7名患者正在接受激素治疗。MB-MSC移植后，5名患者的子宫内膜厚度达到7毫米，1人自然怀孕，2人通过辅助生殖技术受孕。

图为干细胞移植前后子宫内膜厚度的变化 图片来自文献[6]

无精子症的特点是精液中没有成熟、形态正常、功能正常的精子，约30%的不孕症与男性因素有关。干细胞疗法凭借其强大的分化潜力和调节特性，可以给无精子症患者带来繁殖的一线希望。目前，已经或正在进行各种临床试验(NCT02025270、NCT02641769、NCT02414295)，骨髓来源MSCs注射到无精子症患者的睾丸网，以评估激素水平、睾丸大小和性潜力。

小结

世界上约有15%的夫妇有怀孕困难。随着生育年龄的增加，不孕症的发病率也在增加。近80%的问题可以通过辅助生殖技术来解决。然而，仍有近20%的夫妇无法怀孕。

在这种情况下，干细胞疗法可以给不孕夫妇带来希望。目前，最热门的研究是诱导多能干细胞和间充质干细胞，以及从干细胞衍生出来的外泌物，并在治疗不孕症方面表现出头角。然而，目前的研究仍处于起步阶段。未来，我们需要进一步探索干细胞及其衍生物恢复生育能力的机制，以及更多大规模临床试验的安全性和有效性证据。