小时光

日前，英国制药巨头葛兰素史克（GSK）和Sierra Oncology共同宣布，双方已达成协议，GSK将花费约19亿美元收购Sierra Oncology。

据悉，Sierra Oncology是一家专注于罕见肿瘤靶向治疗药物开发的药企。其核心药物Momelotinib的III临床试验已成功，准备今年第二季度在美国申请上市，这也是这次，GSK原因是。

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五度易主后

坎坷人生终获成功

这并不是Momelotinib第一次被收购。Momelotinib澳大利亚生物技术公司最初是澳大利亚生物技术公司Cytopia开发，2011年YM BioSciences收购Cytopia从而获得药物权益。随后于2013年，Gilead(吉利德)斥资5.1亿美元收购YM BioSciences获得了Momelotinib。

吉利德最初对它寄予厚望，认为这种药可能会成为Incyte/诺华的重药JAK1/2抑制剂ruxolitinib（Jakafi/Jakavi）潜在竞争对手在骨髓纤维化和真红细胞增多症领域分一杯羹。

然而在2016年的Ⅲ在期试验中，虽然吉利德证明了Momelotinib不劣于ruxolitinib，但包括总症状评分在内的次要终点疗效不如ruxolitinib。

也就是说，如果吉利德继续研发，最多只能得到一个Me-too药物，而且没有挑战，ruxolitinib霸导地位的潜力。这样的前景自然不能支持吉利德增加投资，所以当时卖药已经成为一个不错的选择。

而Sierra却看中了Momelotinib贫血预后优势。2018年，Sierra从吉利德手中获得300万美元的首付款Momelotinib根据协议，吉利德最高可获得开发和商业化权力1.95里程碑支付1亿美元。

接盘后，Sierra对Momelotinib临床试验的重新设计终于取得了理想的结果。

2022年1月25日，Sierra公布了Momelotinib的关键III期临床试验MOMENTUM研究的积极顶线结果。

结果表明，该研究已达到所有主要终点和关键次要终点。治疗24周，Momelotinib组达到整体症状评分（TSS）比基线改善50%以上的患者比例为25%，对照组数值为9%（p=0.0095）。24周内不依赖输血的患者比例：

Momelotinib组为31%；

对照组为20%(单侧 )p=0.0064；非劣效性)。

脾体积缩小35%以上的患者：

Momelotinib组为23%；

对照组为3% (p=0.0006)。

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Momelotinib的独特优势

骨髓纤维化是一种致命的骨髓癌，影响血细胞的正常生成。骨髓纤维化可导致全身症状（如食欲不振、关节疼痛、骨硬化等）、脾肿大和贫血。其中，贫血是骨髓纤维化患者高度不满足的医疗需求。在诊断过程中，约40%的患者患有贫血。据估计，几乎所有的患者最终都会患上贫血。

在正常的血细胞生长发育中，JAK家族蛋白在信号传导路径中起着重要的作用。它对正常血细胞的生长发育以及炎症细胞因子的表达和免疫反应非常重要。JAK介导的信号通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT等等。其中，，，JAK-STAT通路与红细胞增多、血小板增多、白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病的发生密切相关。JAK激酶家族已成为治疗这些疾病的重要目标。

临床上最常用的JAK抑制剂疗法(如Incyte/诺华的ruxolitinib等)只能改善全身症状和脾肿大，JAK抑制剂治疗后，患者仍需输血。超过30%的患者因贫血不得不终止治疗。贫血和输血依赖与预后不良和总生存率下降密切相关。

Momelotinib口服生物利用性强、选择性强、高JAK1、JAK2、ACVR1/ALK2抑制剂，已上市JAK抑制剂有不同的作用模式，除了抑制剂外，还有不同的作用模式JAK1和JAK2外部，在关键信号通路上ACVR1/ALK2都有抑制活性(ACVR1是一种调节铁代谢的方法TGFβ受体)。通过直接抑制。ACVR1/ALK2，这导致了循环铁调素的减少。铁调素通常在骨髓纤维化中显著增加，并导致铁限制性贫血。通过减少铁调素，可用的血清铁相应增加，随后临床血红蛋白和红细胞增加。

图1. Momelotini来源：Sierra官网

Momelotinib的III期临床数据也显示，贫血的痛点有望得到解决，这意味着贫血有望得到解决Momelotinib这将是第一个明显改善全身症状、脾脏反应和贫血的关键症状JAK抑制剂在众多竞争对手中具有不可小觑的优势。

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Momelotinib给GSK带来的前景

近两年，GSK新药研发不顺利。

作为全球疫苗巨头，新冠疫苗研发严重落后，目前尚未上市。在新冠特效药方面，今年3月FDA不仅紧急叫停多州使用GSK新冠抗体疗法，并在一份声明中表示:对于高度传播的奥密克戎，BA.2变体方面，2021年5月获得紧急使用授权（EUA）的GSK新冠抗体疗法sotrovimab可能不太有效，不适合对药物不敏感的药物BA.2在变体传播区，这种疗法被死刑。

除新冠领域外，GSK新药研发也不顺利。今年1月，该公司宣布与默克合作。bintrafusp alfa治疗非小细胞肺癌III期试验失败；3月，GSK作为转移性胆道癌的二线治疗药物，该候选药物未能达标。

2根据月份公布的年度财报，GSK 2021年全年收入469.14亿美元，其中，制药部分，243.791亿美元，疫苗部分93.22亿美元，消费者保健业务132.11亿美元。GSK没有重磅炸弹，成熟药物的销量在萎缩，卖得最好的也在萎缩。HIV药物多替拉韦的销售额25.88亿美元，但好在药物种类繁多。

Momelotinib能否连续遭受打击？GSK有什么提振作用？答案应该是肯定的。GSK预计Momelotinib将于2023年开始上市销售，届时将为公司提供一定的现金流。Momelotinib还可与GSK的肿瘤药物Blenrep形成补充，进一步扩大GSK血液学管道。

Blenrap这是世界上第一个目标BCMA的ADC药物，现在已经在美国和欧盟获得批准，适应证是一种单一的药物治疗，至少接受了四种治疗（包括一种抗药物）CD38抗体、蛋白酶抑制剂、免疫调节剂)复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人病人。2021年财报显示，Blunrep为肿瘤药物贡献了8900万英镑的销售额，在GSK肿瘤药物的销售额排名第二。

另外，虽然Sierra大部分时间都专注于大部分时间Momelotinib，但还有另外两种I从2016年中-2016年获得许可证CHK1抑制剂SRA737，还有阿斯利康BET抑制剂SRA515，这将为GSK未来提供了更多的可能性。

参考资料：

1.https://endpts.com/from-3m-to-1-9b-glaxosmithkline-inserts-discarded-gilead-drug-into-late-stage-portfolio-buying-out-the-turnaround-crew-at-sierra/.

2.GSK 2021财报.