文章来源：医药魔方Pro

作者：曼话

CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面存在多种障碍，如细胞扩张和持久性不足、细胞渗入肿瘤、抑制性肿瘤微环境等（TME）导致CAR-T细胞功能丧失等。许多来自世界各地的科学家正在努力克服这些挑战。

溶瘤病毒(OV)作用机制 | a.直接溶瘤：病毒颗粒从被直接溶瘤：病毒颗粒OV从裂解的肿瘤细胞中释放出来，感染其他肿瘤细胞；此外，来自OV感染肿瘤的外泌物含有OV，并表现出高度的肿瘤趋势。b. 释放抗肿瘤免疫力：OV免疫原性细胞死亡(ICD)它会导致多种分子释放，包括与病原体相关的分子模式(PAMPs)、相关分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模式分子模分子模式分子模式分子模式分子模式分子模分子模分子模分子模分子模分子模式分子模分子模分子模分子模分子模式分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子分子分子分子分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子分子模分子分子分子模分子模分子模分子分子模分子模分子分子分子模分子分子分子模分子分子分子模分子分子模分子模分子分子模分子分子分子模分子分子模分子模分子模分子模分子分子分子分子分子模分子分子分子分子分子模分子模分子模分子模分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子模分子分子模分子模分子模分子分子模分子模分子分子分子分子分子分子模分子分子分子分子分子模分子分子模分子分子分子分子分子分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子分子模分子分子分子分子分子分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子模分子分子(DAMPs)、肿瘤相关抗原(TAAs)与肿瘤相关的新抗原(TANs)。通过模式识别受体(PRRs)识别癌症或免疫细胞PAMPs/DAMPs，会触发I型干扰素(IFNs)、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、巨噬细胞集聚刺激因子(GM-CSF)等炎症细胞因子的表达，以及CCL2、CCL3、CCL5和CXCL10等趋化因子的表达。趋化因子可以将中性粒细胞和巨噬细胞招募到感染部位；相关细胞因子可以刺激先天免疫细胞(如)NK细胞和DCs），进一步刺激IFNs、TNF-α、IL-12、IL-6和趋化因子的产生，最初的先天先天反应放大，将免疫学中的冷肿瘤转化为热肿瘤。I型干扰素(IFNs)会增加DCs表面MHC I类、II类分子和CD40、CD80、CD86等等刺激分子的水平。释放的。TAAs和TANs经过处理，抗原呈递细胞最终呈现（APC）表面。此外，各种细胞因子和趋化因子有助于招募和激活抗肿瘤CD8 T细胞和B(来源:Signal Transduction and Targeted Therapy）

溶瘤病毒（Oncolytic viruses,OVs）它是一种自然存在或基因工程改造后可特异性感染和裂解癌细胞（不损害正常细胞）的病毒。由于大量研究表明，溶瘤病毒可以有选择地在肿瘤细胞中复制，以诱导高度炎症性TME与先天性和适应性抗肿瘤免疫反应，因此，科学家们认为溶瘤病毒和适应性抗肿瘤免疫反应CAR-T联合可以逆转实体瘤CAR-T细胞疗法的耐药性。

4最新发表于月13日Science Translational Medicine杂志上的一项研究来自杂志Mayo Clinic科学家们联合发表了溶瘤病毒CAR-T治疗实体瘤的突破。与以往的联合治疗策略不同，这一次，科学家们将溶瘤病毒隐藏在其中。CAR-T细胞中。

具体来说，LAURA EVGIN等研究者让CAR-T细胞含有水泡性口炎病毒或呼肠孤病毒，然后用于治疗实体瘤小鼠模型。结果表明，通过系统的交付，溶瘤病毒大大增强CAR-T细胞治疗黑色素瘤和胶质瘤模型的疗效改善了小鼠的生存。

机制研究表明，CAR-T将溶瘤病毒送入肿瘤后，病毒可以渗透到肿瘤细胞中复制，破裂肿瘤细胞，刺激有效的免疫反应。

体外装载溶瘤病毒促进双特异性（DS）CAR-T细胞的产生提高了治疗效果(来源:Science Translational Medicine）

研究人员说，用CAR-T解决提交溶瘤病毒的治疗策略CAR-T一方面，溶瘤病毒可以破坏一些用于避免免疫系统攻击的分子屏障；另一方面，溶瘤病毒可以侵入肿瘤的核心，这对免疫细胞来说几乎是不可能的，因为免疫细胞在入侵过程中往往会失去能力。

利用神经胶质瘤和黑色素瘤小鼠模型，研究人员证实，静脉注射装载了溶瘤病毒CAR-T细胞治愈率高，无明显毒性。

装载呼肠孤病毒CAR-T细胞在各种肿瘤模型中具有治疗作用(来源:Science Translational Medicine）

具体来说，在B16EGFRvII在小鼠黑色素瘤肿瘤模型中，未装载病毒CAR-T与细胞相比，提前装载了溶瘤呼肠孤病毒CAR-T细胞改善生存，使用装载水泡性口炎病毒（VSV）的CAR-T细胞产生了类似的结果。此外，呼肠孤病毒的全身刺激重新激活了病毒的特异性CAR-T细胞导致7只小鼠中有6只长期治愈（