哮喘、慢性肺阻塞、肺囊纤维化和肺癌，许多肺部疾病影响了世界上数亿人。患有这些肺部疾病的人会遇到一个主要的问题：呼吸道产生过量的粘液。粘液堵塞呼吸道，引起一系列症状，轻度咳嗽，严重肺功能严重下降。

好消息是，根据最近在顶级学术期刊《自然》上发表的一篇研究论文，科学家们终于开发了一种药物来防止呼吸道粘液分泌过多，预计将改善粘液阻塞呼吸道的患者的生活。研究小组指出，这是第一种专门缓解粘液病理分泌的化合物，不会影响粘液的正常分泌。

对于健康人来说，97%的粘液是水，只有少量的粘蛋白（mucin）。鼻子、喉咙、支气管和肺小气道表面的上皮细胞分泌的粘蛋白吸收水分，形成薄薄的保护膜。它不仅是润滑剂，也是屏障。它还可以包裹病原体。当你打喷嚏或咳嗽时，呼吸道上皮细胞的纤毛会驱除病原体。

但在阻塞性肺炎和其他疾病中，持续的炎症状态刺激了粘蛋白的过度分泌。突然分泌的大量粘蛋白不能吸收足够的水，变得厚，凝结的痰块不能咳嗽，阻塞呼吸道。

在过去的20年里，研究粘蛋白分泌机制的科学家从神经科学家那里发现了一个意想不到的巧合：肺和大脑有类似的分泌机制。

简单来说，神经细胞在突触部位释放神经递质。接到钙信号后，通过突触结合蛋白质（synaptotagmin）等关键分子刺激一种叫做囊泡的结构，使其与细胞膜融合，释放囊泡中的神经递质。气道分泌粘蛋白所涉及的关键基因和蛋白质与此相似。炎症还会触发细胞分泌中的钙信号，通过突触结合蛋白作用于囊泡，但不是神经递质而是粘蛋白。

我们了解分泌机制，了解所有主要参与者，Dickey教授说：当我们知道如何与各部分合作时，我们决定突触结合蛋白质Syt2它是阻断粘蛋白分泌的最佳目标，因为它只能在高水平的刺激下激活。也就是说，阻断粘蛋白分泌是最好的目标。Syt2活性理论上可以防止粘蛋白突然大量释放，而不会因基本缓慢稳定的粘蛋白分泌而受到影响。

▲呼吸道上皮细胞分泌粘蛋白涉及钙信号刺激下囊泡与细胞膜融合的机制，突触结合蛋白Syt2可作为减少多余粘液的目标（图片来源：参考资料[2]）

本研究采用不同的临床前模型验证了多个机构合作开展的工作，Syt2是一种可行的治疗靶点。例如，缺乏缺乏例如。Syt2基因工程小鼠可以减少炎症环境中粘蛋白的过度分泌。在这种环境下，对照组的野生小鼠通常会有类似哮喘的过敏反应。相比之下，突变小鼠分泌的粘蛋白足以减少70%，堵塞气道的痰块只有对照组的四分之一。

基于这一机制，研究团队设计了一种可以结合在一起的机制Syt2上的多肽SP9，由它来阻止Syt2蛋白质复合物与蛋白质复合物对钙信号做出反应。研究人员对多肽氨基酸进行了特殊的化学修饰，合成了所谓的订书肽（stapled peptide），以稳定其结构，确保蛋白质靶标的有效结合。

本文第一作者赖颖博士及其同事通过实验证，SP9能成功阻碍钙信号触发的膜融合，避免囊泡释放粘蛋白。

▲用工程肽SP9（亮黄色）干扰突触蛋白（橙色）与突触融合过程中必需的蛋白质复合物（蓝、红、绿）的相互作用，抑制粘蛋白分泌（图片来源：参考资料[3]；Illustration：Eric D. Smith）

接下来，研究团队进一步对SP9它被改造成另一种可以穿透细胞膜的肽PEN绑定在一起，帮助SP9成功进入分泌细胞发挥作用。这种偶联物的作用已经在人体上皮细胞中得到验证。

随后，研究小组将PEN-SP9开发成雾化剂，并在小鼠实验中证实，这种药物可以帮助动物避免过多的粘液堵塞呼吸道，而不影响粘蛋白的正常分泌。

斯坦福大学的研究负责人之一Axel Brunger教授说，他们将继续优化SP9，希望在未来几年进入临床试验，尽快造福病人。