近年来，肿瘤微环境在癌症发展中的作用越来越受到重视。最近的研究表明，神经系统是促进肿瘤生长的一个新的关键因素。柳叶刀子Lancet Oncology上一篇综述盘点了这一领域的进展。作者总结了从神经系统治疗癌症的六大策略。今天，药明康德内容团队将与读者分享本次综述的精彩内容，点击文章末尾阅读全文/Read more可以访问综述原文网站。

通过调节神经系统抑制肿瘤生长

神经控制在许多不同肿瘤的生长中起着重要的作用，包括胶质瘤、前列腺癌、胰腺癌和胃癌。常见的信号通道包括神经化学递质（谷氨酸、去甲肾上腺素、乙酰胆碱）和生长因子（NGF、BDNF、GDNF）。此外，神经元还可以与肿瘤细胞形成肿瘤-神经突触（tumour-nerve synapse）。这些信号传导机制通常激活促进肿瘤生长的典型致癌信号通路。例如，在高级胶质瘤和视胶质瘤中，肿瘤周围的神经元和少突触胶质前体细胞释放的可溶性神经调节素3（NLGN3），与肿瘤表面的受体结合可以激活PI3K-mTOR信号通路，导致肿瘤增生。

▲神经元释放NLGN3可促进肿瘤增生（图片来源：参考资料[1]）

这些机制意味着现有的神经调节药物可能被用作潜在的抗癌治疗方法。一些回顾性研究和小型前瞻性临床试验已经发现，β-肾上腺素阻滞剂可能会改善肿瘤的后果。新旧药物是一种有吸引力的策略，特别是对脑瘤，因为许多神经调节药物可以跨越血脑屏障。然而，使用神经调节药物作为抗癌治疗的一个重要临床挑战是，这些药物没有肿瘤特异性，可能会在有效剂量水平上引起其他副作用。目前正在进行的大型前瞻性临床试验可能会对神经调节疗法的耐受性和疗效有所了解。

通过扰乱应激适应机制克服耐药性

侵袭性癌症的一个常见特征是它们的适应性，使它们在手术、全身治疗或化疗下的恶劣环境中增殖。近年来的研究发现，神经系统的多个组分在应激环境中起着支持肿瘤生长的作用。例如，胰腺癌细胞在缺乏丝氨酸时可以选择性生产NGF，从而吸引神经支配，提供外来丝氨酸。

▲神经支配可为缺乏丝氨酸的胰腺癌细胞提供外来丝氨酸(图片来源:参考资料[1])

有趣的是，据估计，近40%的胰腺癌不能自行合成丝氨酸，这意味着这些患者可能从低丝氨酸饮食和高选择性饮食中获得亚群TRK抑制剂larotrectinib组合治疗方案受益。

重塑免疫肿瘤微环境

免疫检查点抑制剂已成为各种癌症类型的标准治疗方法之一。对神经免疫信号通路的研究发现，神经系统可以通过各种机制调节淋巴结中组织停留和免疫细胞的活性。将神经活性药物与免疫检查点抑制剂、细胞毒性疗法或癌症疫苗结合起来，可以调节免疫肿瘤的微环境，提高抗癌效果。

例如，在黑色素瘤患者中，使用非特异性β-肾上腺素阻滞剂与降低复发风险和改善免疫治疗患者的总生存期有关。早期临床试验发现，普萘洛尔与普萘洛尔有关Keytruda在局部晚期或转移性黑色素瘤患者中，瘤患者中获得78%的初步缓解率。

淋巴结富含肾上腺素和感觉神经，而且β-肾上腺素能受体信号通路调控T细胞迁移离开淋巴结的过程。因此，调节神经信号可以控制神经信号T淋巴结细胞的停留和释放对自然和免疫检查点抑制剂引起的免疫反应有重要影响。

▲β-肾上腺素能受体信号通路调控T细胞迁移离开淋巴结的过程(图片来源:参考资料[1])

许多冷肿瘤对免疫检查点反应不佳的原因之一是肿瘤附近的肿瘤CD8阳性T细胞稀缺。免疫检查点抑制剂与放疗、放疗、β-肾上腺素阻滞剂联合使用的策略值得进一步探索。特别是对于前列腺癌和胰腺癌，这两种癌症是神经控制最密集的癌症类型，具有高度的神经渗透和交感神经信号。

靶向癌症转移

神经在促进癌症转移方面的作用正在被发现。神经不仅可以成为癌症转移的物理通道，还可以通过血管和淋巴系统引导癌细胞的传播。确认了癌症转移与血管增生和血管通透性的关系，VEGF蛋白质在其中起着关键作用。然而，由于血管系统和神经的生长调节往往紧密相连，NGF、BDNF神经营养因子被越来越多的科学家认为是异常血管生成的调节因子。在小鼠乳腺癌模型中，抗抗乳腺癌模型NGF抗体能降低肝转移瘤的形成和微血管密度。

此外，神经系统在癌症的脑转移中也起着重要的作用。最近的研究表明，当乳腺癌细胞转移到大脑中时，它们可以与大脑中的神经突触结合，形成假的三元突触（ pseudo-tripartite synapse），它能劫持正常神经突触释放的谷氨酸，辅助肿瘤生长。

▲乳腺癌细胞可劫持正常神经突触释放的谷氨酸，辅助肿瘤生长（图片来源：参考资料[1]）

这些研究结果表明，在癌症早期使用神经活性药物可能会阻止或延缓肿瘤转移。可切除乳腺癌患者的两项临床试验结果表明，术前普萘洛尔治疗降低了与转移潜力相关的生物标志物水平。如果癌症的脑转移已经发生，请使用它NMDA靶向转移瘤的生长机制可能是一种值得探索的方法。

通过扰乱神经电活动控制肿瘤生长和癫痫发作

神经元的电活动对神经发育至关重要，辅助癌症增生（尤其是脑瘤）的证据也在出现。与正常神经系统的发育类似，胶质瘤细胞也受到电活动的影响，并向周围环境释放生长刺激因素，包括谷氨酸，以改善微环境中的神经元活动。由于胶质瘤细胞的存在AMPA受体依赖性突触、胶质瘤和周围神经元形成双向正反馈回路，导致神经和肿瘤高度活跃和肿瘤增殖。

▲释放谷氨酸的神经元和胶质瘤形成正反馈回路(图片来源:参考资料[1])

脑瘤电活动融入大脑神经网络的现象也让科学家重新审视胶质瘤的临床症状。例如，癫痫通常被认为是肿瘤及其周围水肿压迫的副产物。然而，它们也可能是由于谷氨酸分泌引起的神经网络过度活跃引起的。过去的研究确实发现，具有较强突触潜力的胶质瘤与癫痫频率的增加和肿瘤入侵的增强有关。这些发现提出了一个问题，即抗癫痫药物是否具有肿瘤治疗效果？

目前，更多的研究仍然需要研究神经系统的电活性如何影响癌症的生长。例如，尽管临床证据表明谷氨酸具有致癌作用，但靶向谷氨酸受体的治疗在前瞻性临床试验中并没有表现出积极的效果。

神经痛

许多癌症患者报告说，原位瘤和转移瘤部位疼痛严重。这通常与神经浸润有关，主要原因之一是神经营养因子和神经调节蛋白。NGF它能激活背根神经节的感觉纤维，是许多胰腺癌疼痛的重要原因。虽然癌症相关疼痛的治疗通常是为了控制症状，但靶向神经痛也可能起到控制肿瘤的作用。

▲胰腺癌分泌NGF神经痛（图片来源：参考资料[1]）

由于调节神经痛的信号蛋白也有促进肿瘤生长的作用，这些神经信号通道是有吸引力的治疗目标。例如，目标是靶向的NGF抗体疗法可能在治疗与癌症相关的神经痛的同时带来抗癌效益。目前，目标是靶向的。NGF单克隆抗体tanezumab在三期临床试验中用于治疗带来疼痛的骨转移瘤。

此外，高亲和力辣椒素类似物resiniferatoxin小鼠可以杀死感觉神经元的神经纤维。它还显著阻碍了肿瘤的进展，目前正在第一阶段的临床试验中进行评估，以治疗晚期癌症患者的严重或难治性疼痛。

未来的机遇和挑战

综述作者指出，近年来癌症神经科学的爆炸性发展增强了我们对肿瘤与神经交流机制的理解，使分子靶向疗法有望在临床实践中得到应用。然而，这三个主要问题还没有得到充分的回答：（1）肿瘤-神经轴能否具有特定的靶向性，从而带来广泛的临床效益；(2)神经调节能否与现有疗法协同作用，并将其整合到现有的治疗方案中；(3)组织病理学或其他伴随诊断能否找到最有可能从这些治疗策略中受益的患者。

目前，多种靶向肿瘤-神经轴节点的前瞻性临床试验正在进行中，反映了学术界和工业界的共同努力。除了开发创新疗法外，现有神经系统调节药物的旧药新用也代表了更多的机会。作者表示，肿瘤微环境研究的经验表明，干扰肿瘤和神经之间的交流最终可能成为临床肿瘤学的支柱之一，就像抗血管生成和免疫调节疗法一样。

参考资料：

[1] Shi,et al.,(2022). Therapeutic avenues for cancer neuroscience: translational frontiers and clinical opportunities. The Lancet Oncology,https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00596-9