作者：识林-实木

DARS，即the Division of Applied Regulatory Science （应用监管科学处）FDA的CDER，服务于OCP（Office of Clinical Pharmacology临床药理办公室)和OTS（Office of Translational Sciences转化医学办公室)。

DARS最近发布了2021年度报告。如报告所述，其职责是通过系统地整合多学科专业人员（包括实验室、计算机和临床研究），快速开展科研工作，以应对紧急法规和公共卫生问题。换句话说，DARS是FDA内部研究中心使监管科学中的科学一词名副其实。

看数据，DARS2021年完成54个应用研究项目，41次公开宣传，22篇文献发表，15次学术墙报（posters），以及与5个国家的32次跨国合作，包括13项合作研究协议、2项协同研发协议、17项数据转移协议。

从报告字的行间可以看出，DARS研究工作，和CDER评价标准和指导原则直接相关。因此，对国际市场感兴趣的国内制药公司可以关注这份自豪的报告，看看DARS针对哪些问题进行了哪些具体的研究。DARS报告中还可以找到文献的标题。这些文献直接来自于这些文献。FDA科研人员，体现FDA科学思维和监管导向，参考价值可想而知。

下面介绍一些目录的翻译和要点。

应对监管和公共卫生的紧急问题

新冠病毒疫情

——新冠病毒机制建模

DARS调整了之前开发的流感机制模型，适用于新冠病毒。该模型可以根据非临床数据和对疾病机制的理解，定量预测临床结果，并为新冠药物提供模型框架，帮助筛选候选药物，设计临床试验。

——新冠监管咨询与评价

DARS对新冠相关产品进行了多次评审。例如，最近一次，DARS在评估中发现，瑞德西韦及其代谢物与一些导致肝肾毒性的药物有相似的结构。最后，瑞德西韦的说明增加了不良反应的潜在风险。

【常用OTC药物安全评价

——雷尼替丁是否会在人体内转化为可能的致癌物？

FDA收到公民请愿，质疑雷尼替丁药物在人体内可能转化为致癌物NDMA(亚硝基二甲基苯胺)。DARS立即开展随机安慰剂控制临床研究，采用高检出力分析方法，测量NDMA尿液和血液中的残留物。最终结果表明，无论是临床试验还是额外的体外研究，都没有证据表明受试者在雷尼替丁给药后会产生更多NMDA。这些发现将用于FDA决定是否允许雷尼替丁重新上市。相关文献发表于此。JAMA(美国医学会顶级医学期刊杂志)。

——防晒霜的AI(活性成分)会被吸收吗？

与处方药相关的研究

阿片类药物安全性和阿片类药物逆转剂

——阿片类药物相互作用和呼吸抑制作用

——优化阿片类药物逆转剂，用于社区场景

【药品说明书，以及说明书中儿科和老年人的用药信息】

——识别儿童癌症的分子靶点

DARS开发了一种自然语言处理算法来识别与儿童癌症相关的靶点。这些算法结果可用于完善儿童分子靶点清单（PediatricMolecular Target List），也用于儿科研究计划的评价。这些也是《加快治疗与公平法案》（RACE）的要求。

——说明书中老年人用药信息

老年人常被排除在临床试验之外，相应地，FDA老年患者的用药信息往往缺乏，包括不良反应、剂量、药代动力学数据等。

DARS基于2020年发布的2020年发布的基础GeriatricInformation in Human Prescription Drug and Biological Product Labeling Draft（《药品和生物制品说明书中老年人用药信息指南草案》）评估了批准的药品说明书的合规性，发现了许多与FDA建议不一致的案例。本评估结论将作为评估结论。FDA药品说明书审查的参考。

——说明书中过量用药

DARS使用自然语言处理来识别药品说明书中的具体内容。使用此工具，DARS分析了与致命过量用药相关的10种药物的说明书，识别了许多可能过时用药的急救建议。这将用于修说明书的参考。

抗生素耐药性和药物相互作用

——抗生素耐药性

DARS开发了一套基于细胞的方法来测量抗生素耐药性的水平。该中空纤维生物反应器系统将药物应用于细胞，然后基于人体药物代动力学曲线来确定抑制耐药性的药物组合。下一代测序技术也用于调查抗生素耐药性的遗传和表观遗传生物标志物。

——药物相互作用

DARS的研究涉及P-糖蛋白外排转运蛋白 (P-gp)，二磷酸二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT)，细胞色素 P450以及CYP2C9等相互作用的靶点或信号通路。

微生理系统和诱导多能干细胞

——肝脏微观生理系统（Liver Microphysiological Systems）

——诱导多能干细胞（Human InducedPluripotent Stem Cells）

安全药理学与毒理学

——辅助药理学分析

辅助药理学分析是一种基于细胞的研究，用于识别人体试验前可能出现的安全问题。但到目前为止，FDA尚未发布适用的指导方针，指导企业研究哪些目标，以及如何FDA沟通研究成果。

DARS对药企开展的226项研究进行了评估，并创建了一个数据库供药企开展FDA评估人员参考。这项评估工作将继续下去，有利于企业和企业。FDA沟通，评估是否建立药物测试靶点的标准化清单。

——免疫介导的不良反应

计算机药理学与毒理学

——（Q）SAR模型开发

DARS正在开发一种基于化学结构预测药物不良反应结果的计算机模型，即（Q）SAR，或量化构效关系模型，目前包括两个子模型，即血脑屏障模型和心脏毒性模型。

——专家知识对模型预测的影响

现行ICH M7（突变杂质）建议同时使用（Q）SAR用科学专业知识评估药物杂质的基因突变风险。DARS研究的目的是评估专家意见是否有必要，或者只有在特定情况下才有必要。适当减少专家意见将加快程序。

——评估亚硝胺的安全性

DARS 合作开发了利用化学结构识别亚硝胺原料药相关杂质的可比物质的计算方法（comparator）。这可以实现实验室毒理学数据，不需要特定的杂质，也可以评估这些杂质，并提供信息来证明它们在药物中的限制。结果用于与世界各地的监管机构制定统一的政策来解决亚硝胺的安全问题。

——量化系统药理学（QSP）模型

以下仅为目录。

仿制药与生物相似

部分仿制药和生物类似药物研究活动

——复杂仿制药和生物类似药物的免疫原性

——玻璃体内植入物的生物等效性

——缓释注射剂仿制药

高效生物类似药物的开发和批准

——促进生物标志物的使用，加快生物类似药物的发展

政策、指南和评价

部分政策及指南活动

——药物开发工具

——药物相互作用相关法律法规指南

——计算机毒学相关指南

开发监督指南：从研究到实践

——领导国际指南的发展

——特殊案例：心脏安全评价现代化