转自 | 医药观澜

随着白介素-17（IL-17）抑制剂和JAK强直性脊柱炎是抑制剂的两种新机制（AS）在治疗领域取得突破，该疾病领域的新药开发越来越活跃，临床研究也频频传出好消息。

在过去的几个月里，该行业迎来了新的进展。2021年12月，辉瑞（Pfizer）宣布，美国FDA已批准口服小分子JAK托法替尼抑制剂（tofacitinib）补充新药申请用于治疗一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）活动性强直性脊柱炎成人患者阻滞剂反应不足或不耐受。2022年1月，优时比比（UCB）公布其抗IL-17A/F抗体bimekizumab三期试验的积极中期分析结果表明，新药能有效改善活动性非放射性中轴型脊柱关节炎成人患者的临床症状。该试验和该药物在强直性脊柱炎患者中的另一项试验证明了bimekizumab治疗脊柱关节炎患者的潜力。

显然，强直性脊柱炎正受到业界的更多关注。作为一种脊柱关节炎，AS因为目前无法治愈，也被认为是一种不朽的癌症。那么，目前正在开发哪些创新疗法来应对这种疾病呢？该疾病领域的新药临床研究面临哪些挑战？未来的研发趋势是什么？

强直性脊柱炎-不朽癌症

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，简写：AS）慢性炎症性关节炎主要涉及脊柱，是中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis）其中一种类型。该病主要导致关节和脊柱强直和畸形。之所以被称为强直，是因为疾病进展到晚期，会使关节融合，失去活动性。脊柱就像竹子，难以弯曲，不能自由活动。

强直性脊柱炎引起的症状很多，比如会引起严重的脊柱关节炎症，导致慢性疼痛和不适。它还会引起身体其他部位的疼痛和炎症，如肩膀、臀部、肋骨、脚跟、手和脚的小关节，甚至眼睛。如果不能得到早期诊断和规范治疗，可能会造成严重后果，影响患者的正常工作和生活。对于一些严重的AS对病人来说，即使是行走、坐卧、吃饭、喝水等极其简单自然的动作也会变得极其困难。

尽管科学界是对的AS研究持续了很长时间，但原因尚不清楚。根据流行病学调查，遗传、环境和免疫因素都在发病过程中起作用。此外，研究证实，AS人类白细胞抗原的发病率和发病率（HLA）-B27密切相关，有明显的家庭聚集倾向。目前还没有已知的治愈方法AS临床上，手术、药物和非药物的综合治疗主要用于缓解疼痛和僵硬，或控制炎症和疾病进展。

创新靶向小分子和生物制剂的出现正在发生变化AS治疗格局

幸运的是，在过去的20年里，在科学和医学界的共同努力下，强直性脊柱炎的药物治疗研究取得了新的突破。回顾历史，早期主要是非甾体抗炎药（NSAIDs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂和一些可以缓解疾病的抗风湿药例如，世界上有许多抗风湿药。TNF-α拮抗剂已获批上市，包括依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、重组人II肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等。到目前为止，仍有不少针对性的。TNF-α靶点机制的AS治疗研究正在进行中。

同时，随着医学领域对这类免疫疾病发病机制认识的加深，AS新的疗法不断涌现。特别是近年来，IL-17抑制剂和JAK这两种不同作用机制的新药相继获批，给患者带来了新的治疗选择，也在改变AS疾病的治疗模式。

对此，北京协和医院风湿免疫科主任曾晓峰教授指出：探索治疗AS在新药开发方面，靶向治疗药物，包括生物制剂和小分子化合物，都是非常有前途的方向。比如目前比较流行的。TNF-α抗体、IL-17抗体，以及小分子JAK抑制剂等现有产品上市，给疾病治疗带来突破性进展；与此同时，许多新的靶点或作用机制药物正在进行中AS研究，相信未来会出现越来越多的创新疗法，给予，AS病人带来福音。

根据2021年分析机构的分析机构DelveInsight据发布的统计，世界上至少有30家知名公司在开发AS治疗方法。从公开信息统计可以看出，有很多，有很多。IL-17抑制剂和JAK抑制剂正在进行中AS临床研究。

毋庸置疑，IL-17是当下AS研究的热门目标之一。研究表明，IL-23/IL-17这种信号通路在各种慢性炎症性疾病的病理发生中起着关键作用，IL-17是AS发病机制中的关键炎症细胞因子。在这一领域，诺华（Novartis）公司的司库奇特单抗（secukinumab）2015年在欧盟获批治疗强直性脊柱炎和银屑病关节炎，使其成为继抗性TNF-α单抗获批10多年AS治疗领域的新治疗突破；礼来公司（Eli Lilly and Company）的IL-17A拮抗剂依奇珠单抗（ixekizumab）也备受关注，该药于2019年获得FDA扩大适应症批准，用于治疗活动性强直性脊柱炎。

随着这种明星信号渠道催生了多种治疗炎症性疾病的重磅新药，目前临床上可以看到更多针对这一方向的新药AS候选药物。文章开头提到的优时比公司的优时比IL-17A/F抗体bimekizumab三期研究成果也是该领域近期的又一重要进展。

值得一提的是，随着我国创新药领域的蓬勃发展，对这一目标的研究也在增加。公开信息显示，恒瑞医药、君实生物、康方生物、丽珠医药/新康合生物、三生国健、全信生物等都有针对性IL-17多种产品的临床开发适应症包括强直性脊柱炎。

在小分子化学药物领域，JAK被认为是抑制剂AS治疗领域前景广阔。JAK有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，蛋白质家族介导各种炎症因子的信号传导，包括JAK-STAT该路径被认为与强直性脊柱炎等自身免疫性疾病的发生有关。在这一领域，艾伯维维（AbbVie）的乌帕替尼（upadacitinib）2021年初，欧盟扩展适应症获批，用于治疗常规疗法效果不佳的成人活动性AS病人；同年年底，辉瑞的托法替尼（tofacitinib）获FDA具体批准治疗AS病人。他们都成了JAK抑制剂治疗AS代表性药物。与此同时，还有许多其他的新药管道也在研究过程中。例如，吉利德科学。（Gilead Sciences）与Galapagos公司联合开发的选择性JAK1抑制剂filgotinib还探索了多种炎症性疾病的治疗，包括强直性脊柱炎。

在中国，也有不少JAK抑制剂正在开发和治疗AS。例如，恒瑞制药子公司瑞石生物研究JAK1抑制剂SHR0302强直性脊柱炎的研究处于三期临床实践中，不久前进入活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）三期临床阶段，nr-axSpA与AS属于中轴型脊柱关节炎。凌科药业也有选择性。JAK1抑制剂LNK01001、泽璟制药的JAK抑制剂盐酸杰克替尼等AS治疗的临床发展。

康德弘翼（WuXi Clinical）总经理李永军博士指出：强直性脊柱炎（AS）属于自身免疫性疾病，目前尚未治愈，临床治疗需求巨大。近年来，随着人类自身免疫性疾病机制的科学突破，许多创新疗法相继出现，这给了人们AS治疗变化带来了曙光。我们期待着看到创新药物在这一领域的临床开发取得更多的新进展，并为患者带来持续的改进甚至治愈。公开资料显示，康德宏义是药明康德的全资子公司，致力于为全球合作伙伴提供全方位的临床研究服务，帮助创新突破性医疗产品尽快上市，造福患者。

展望未来：期待更多、更准确AS创新疗法的到来

正如前面提到的，从公共信息和最新的研究文献中可以看出，越来越多的不同类别AS探索潜在疗法。比如百时美施贵宝宝。（BMS）公司免疫管道之一MK2抑制剂CC-99677治疗AS研究已进入两个临床阶段；一些公司也在探索磷酸二酯酶酶的开发-4（PDE4）抑制剂的AS研究。此外，近年来，医学界也在探索干细胞疗法的新方法来干预和改进AS治疗。

今年3月发表Nature Reviews Rheumatology本文探讨了中轴型脊柱关节炎未来疗法的发展机遇。AS它是中轴型脊柱关节炎的类型之一。文章指出，这类疾病的重要不满足主要包括：评估新生物标志物的发现，了解治疗标准策略对长期结局的真实影响，确定个性化药物缓解预测因素，以及不同类型药物之间的有效性比较。

2021年发表的另一篇评论文章基于转化研究和现有的动物模型数据，回顾了中轴型脊柱关节炎领域的一些新兴药物靶点。文章指出，调整和转化生长因子-β（TGF-β）家族可能在骨形成中发挥特定作用；阻断粒细胞-巨噬细胞集聚刺激因子（GM-CSF），它可能是抑制炎症的有前途的方法；通过细胞因子（如细胞因子）IL-2或IL-27）重新平衡偏颇的免疫反应也可能是一个有吸引力的方向。文章还指出，通过整合多组学数据和人工智能工具，可以提高对疾病异质性的理解和识别能力，并有望在患者水平上定制合适的治疗目标。此外，靶向非免疫细胞或代谢性骨变化可能是未来更进一步的目标。

对于目前的中国AS曾小峰教授说：目前，该领域的药物临床研究现状：目前，曾小峰教授说：目前，药物临床研究现状AS临床治疗仍有许多未解决的需要，特别是缺乏特别有效的药物。为了解决这个问题，研究人员需要从研究人员的角度来解决这个问题AS考虑发病机制。这种疾病的发病包括新骨、骨赘形成和脊柱附着点炎症。如果能抑制骨赘的形成和强直，药物就能起到其有效性和治疗作用。也涉及炎症，所以首先要抑制炎症。

从创新药研究的角度来看，目前是针对创新药研究的，AS新的治疗靶点相对较少，药物临床研究主要集中在药物临床研究上TNF-α、IL-17在这些经过验证和相对成熟的目标中，科学界需要找到有效的新目标。曾小峰教授进一步建议：目前，科学界正在寻找有效的新目标AS发病机制的基础研究还不够。只有投入更多的基础研究，寻找和设计与疾病发病机制相关的靶点，开发和生产能够有效结合靶点的抑制剂药物，才能作为我们临床治疗研究的目标。我们还需要通过更多的临床队列找到新的生物标志物，帮助发现新药，让更多的患者受益。

参考资料：

[1]Treatment of axial spondyloarthritis: an update. Retrieved March 10 2022 from https://www.nature.com/articles/s41584-022-00761-z

[2] Drugs for Ankylosing Spondylitis Treatment Coming Down the Pipeline: An Updated Clinical Status by DelveInsight. Retrieved April 15,2021 from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2021/04/16/2211/en/New-Drugs-for-

[3] New Ankylosing-Spondylitis-Treatment-Coming-Down-the-Pipeline-An-Updated-Clinical-Status-by-DelveInsight.html [2]Axial spondyloarthritis: emerging drug targets. Retrieved May 17 2021 from https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14728222.2021.1973429

[4]Conventional treatments for ankylosing spondylitis. From https://ard.bmj.com/content/61/suppl_3/iii40.short

[5]Effects of the IL-23–IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Retrieved Sep28 2018 from https://www.nature.com/articles/s41584-018-0091-8