日前，发表在《Cells.》的综述^[1]总结了间充质干细胞外泌体在再生医学领域的应用，阐述了间充质干细胞外泌体在伤口愈合、脑损伤、肝病、心血管疾病、骨再生、新冠肺炎等问题上的最新发现。从本文可以看出，间充质干细胞外泌体正逐渐成为再生医学领域的新武器，为更多的疾病治疗打开了新的大门。

研究表明，间充质干细胞的修复作用归因于其旁分泌功能，包括分泌的囊泡，如外泌体。间充质干细胞外泌体在各种疾病的治疗和损伤修复中起着重要的作用。近年来，许多相关试验表明，间充质干细胞外泌体可以作为间充质干细胞的替代品。

间充质干细胞在再生医学中的应用

外泌物是一种由细胞（如间充质干细胞）分泌的细胞外囊泡，携带有效的治疗负荷，包括蛋白质、核酸、脂质、酶和代谢物。间充质干细胞外泌物具有良好的生物学特性，近年来已广泛应用于伤口愈合、神经损伤、肝病和新冠肺炎。

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01 伤口愈合

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注：伤口愈合过程包括止血、炎症、增殖和重塑四个阶段。（1）止血是血液凝固的过程，是伤口愈合过程中最短的阶段，只持续几分钟。（2）炎症期包括凝血、吞噬作用、异物清除、生长因子和炎症细胞在损伤部位的募集。（3）增殖期包括纤维增生、血管生成和细胞迁移、细胞募集、上皮再形成和伤口收缩。（4）重塑阶段，I胶原蛋白取代了伤口部位III胶原蛋，最终形成疤痕。

外泌物，特别是来自间充质干细胞的外泌物，在促进伤口愈合方面具有巨大的潜力。外泌物可以直接用于皮肤损伤，这表明它可以促进胶原蛋白合成和成纤维细胞和角质形成细胞的增殖和迁移。此外，通过调节生长因子，调节细胞增殖和分化，抑制免疫力，促进血管生成。

外泌物也是重要的炎症调节剂之一，可以促进巨噬细胞的极化，减弱细胞因子的分泌。即使在慢性伤口和糖尿病的并发症中，外泌物对增殖、胶原沉积和血管生成也有显著的作用。

目前，外泌体掺入凝胶中应用于损伤的新技术正在发展中^[2]，这种治疗方法已明比单次直接使用外泌物更有效。在伤口愈合策略不断发展的过程中，外泌物的应用提高了伤口愈合技术的效益和效率。

02 脑损伤

脑损伤，包括创伤性脑损伤 (TBI) 或中风会导致长期残疾和预期寿命缩短。间充质干细胞外泌物不仅可以通过静脉或鼻内给药通过血脑屏障，而且有利于治疗慢性炎症和促进健康愈合，是一种非常有前途的复杂脑损伤治疗方法。

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骨髓、脐带和脂肪组织的间充质干细胞外泌物在调节创伤性脑损伤后的炎症反应方面具有巨大的潜力。间充质干细胞外泌物可减少受损部位的炎症反应，从而通过增强神经发生和血管生成来改善脑损伤的恢复。研究发现，间充质干细胞外泌物不仅可以帮助组织恢复，还可以改善脑损伤后常见的运动和认知缺陷。

其次，外泌体不仅被认为是中风严重程度的潜在生物标志物，而且对中风的治疗非常有益。缺血性中风早期溶栓治疗药物主要为组织纤溶酶原激活剂 (tPA)，研究发现^[3]，与单独的 tPA 治疗相比，在 tPA 在治疗过程中添加外泌物显著改善了中风后的大脑功能评估结果。在中风模型中提供间充质干细胞外泌物可实现长期神经保护，改善神经发生和神经血管重塑，增强运动功能、协调、感觉运动和空间学习行为和神经表现。

03 肝病

肝病包括肝硬化和肝细胞癌。肝病的治疗方法不同，但一些研究已经确定，外泌体可能具有肝病诊断和治疗的双重功能。

一方面，外泌体可作为肝病诊断的特定生物标志物，另一方面，肝脏中外泌体的再生能力已被探索用于肝病治疗。

外泌体通过 Wnt 信号通路促进血管生成，促进肝衰竭后肝脏的修复和再生；在靶肝细胞中形成 1-磷酸鞘氨醇在缺血、再灌注损伤或部分肝切除术后实现细胞增殖和肝再生。

此外，在肝缺血再灌注损伤中，外泌物能抑制炎症反应，减弱氧化应激反应，抑制细胞凋亡。以上特点表明，外泌物是治疗肝病的可行选择。

04 心血管疾病

外泌物在心血管疾病的治疗中具有治疗作用。外泌物被广泛认为具有调节血管生成、心肌细胞肥大、心纤维化、控制血压、抗凋亡等心血管生理和病理作用。在心血管疾病的治疗中，外泌物可以促进心脏应激后的重塑，加速心脏收缩功能的恢复。

此外，外泌体具有免疫原性低、栓塞风险最小、生物相容性好等特点，可以通过多种方式送到心脏。基于外泌体的无细胞疗法对心血管疾病的治疗潜力适用于心肌梗死、动脉粥样硬化和扩张性心肌病等多种疾病。此外，研究表明，通过缺氧预处理、基因编程或药物干预，可以增强外泌体的心脏保护作用[4]。

05 骨再生

近年来，基于组织工程的生物材料和细胞疗法已成为骨折治疗的主要参与者。研究表明，细胞疗法的生物效应主要是通过外泌体实现的。外泌体介导细胞通信，参与骨微环境的调节，在骨重塑和骨折愈合中具有潜在的调节作用，可作为促进骨组织修复的个性化治疗策略。

各种来源的外泌物已被证明有利于骨修复，其中最重要的是来自间充质干细胞的外泌物。骨重塑是一个长期的过程，外泌物可以起到关键的调节作用。成骨细胞的外泌物刺激体内破骨细胞的分化，因此外泌物治疗可用于增强受损组织的去除。

此外，研究表明^[5]，炎症反应过度激活或炎症减弱分别导致骨组织损伤或坏死组织积累。来自间充质干细胞的外泌物通过有效抑制炎症促进因子 IL-1β 和 TNF-α 水平，同时增加抗炎因子 TGF-β 减少基于炎症的骨折愈合延迟。

06 新冠肺炎

由间充质干细胞和间充质干细胞衍生的外泌物具有很强的抑制炎症反应和预防多器官衰竭进展的能力。在新冠肺炎中，病毒和其他免疫细胞一起触发细胞因子分泌的免疫反应，导致被称为细胞因子风暴的高度炎症状态。在新冠肺炎患者中，移植间充质干细胞具有免疫调节作用，通过间充质干细胞的再生潜力防止细胞因子风暴，减少对组织的损害。

研究表明^[6]，间充质干细胞外泌物抑制细胞因子的释放，降低炎症水平。此外，研究还表明，外泌物可以帮助肺纤维化条件下的肺再生。因此，外泌物可与其他治疗方法一起用于治疗重症新冠病患者，限制呼吸系统并发症。

间充质干细胞外泌体未来发展方向

近年来，已确定外泌体具有调节潜力，并在各种生物过程中发挥关键作用。外泌体对慢性伤口愈合、神经损伤和心血管功能障碍有很大的治疗潜力。

尽管外泌体在治疗各种疾病方面取得了重大成就，但挑战仍然存在。尽管有许多蛋白质，RNA、脂质和代谢酶在外泌体中被发现，但对其功能和分选机制知之甚少。

一般来说，间充质干细胞外泌物在再生医学和组织工程中具有非常明显的潜力。未来，在完成全面、高质量的临床前研究的基础上，迫切需要设计更多的临床试验来评泌物在各种人类治疗中的有效性和安全性，以促进该方法的临床应用，带来新的治疗方法。