作者：百子湾吴彦祖

近日，FDA批准百时美施贵宝(BMS)的组合疗法Opdualag用于治疗12岁以上患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童。这种治疗方法是由于。LAG-3单抗relatlimab和PD-1单抗纳武利尤单抗(Opdivo,nivolumab)该组成是世界上第一个获得监管批准的项目LAG-3抗体组合疗法。BMS成为世界上第一个CTLA-4、PD-1和LAG-3三个免疫检查点均有上市产品的企业。

所以，和已经名扬天下的前辈一起，PD-1单抗、CTLA-4单抗相比，LAG-3单抗是挑战的对手，还是伸出援手的伙伴？

从作用机制的角度相互关系

LAG-3(CD223)，淋巴细胞活化基因3(LymphocyteActivation Gene-3)，最早于1990年由Triebel及其团队正在筛选一个CD3阴性白介素2依赖NK发现细胞选择性地表达分子。LAG-3它是一种具有四个胞外免疫球蛋白样结构(D1-D4)的I型跨膜蛋白、胞外区结构及CD4但氨基酸序列的同源性只有20%左右。

由于外区结构的相似性，LAG-3和CD4有共同的配体MHC II(主要组织相容性复合体II)。但是，D1有一个包含30个氨基酸的环域(loop)，这使得LAG-3对MHCII有更强的亲和力。然而，，，LAG-3的胞内区KIEELE与淋巴细胞缺乏特异性蛋白酪氨酸激酶(Lck)关联所需的半胱氨酸基序不仅不能像半胱氨酸基序那样，CD4那样介导TCR(T细胞受体)下游的信号转移将传输T抑制细胞活化的信号。LAG-3通过结合MHC II抑制T细胞活化。

图表1. LAG-3和CD4配体的相互作用和结构相似性

来源：doi:10.1111/imr.12519,中康产业研究中心

与CD4相比，LAG-3的D2-D4域存在多个N-糖基化位点对其他两种配体的结合至关重要，包括黑色素瘤细胞表面LSECtin(肝窦内皮细胞凝集素)和体细胞表面Galectin-3(半乳糖凝集素3)。

与PD-1和CTLA-4相似，LAG-3在初始T细胞不表达，但可在抗原刺激下诱导表达CD4 和CD8 T细胞。在肿瘤微环境中，持续的抗原暴露使抗原暴露使LAG-3(如其他抑制性共受体(如抑制性共受体)PD-1)在CD4 和CD8 T细胞持续高表达，然后抑制T细胞活化和细胞因子分泌。研究表明，LAG-3阻断可以重活T细胞，但和PD-1阻断相对较弱。

在多种疾病的研究中发现，LAG-3和PD-1具有显著的协同效应，突出了协同效应LAG-3潜在的独特性PD-1抗体和CTLA-4抗体是癌症治疗的重大突破，但只有10-30%的患者表现出长期持久的反应。因此，必须通过深入研究找到其他治疗目标，而且必须通过深入研究找到其他治疗目标。LAG-3这是一个很有前途的第二代免疫检查点。

BMS的LAG-3单抗研发规划

目前，BMS的伊匹单抗(Yervoy,ipilimumab)它是世界上唯一获批上市的公司CTLA-4抑制剂，但毒性高，可导致严重致命的免疫介导不良反应，其中最常见的是小肠结肠炎、肝炎、皮炎、神经病变和内分泌病变。Y药被FDA黑框警告。低毒性的。LAG-3单抗relatlimab有潜力替代伊匹单抗，搭配PD-1单抗O药物组成更好的肿瘤免疫联合疗法。

图表2. Yervoy在美国获得的各种批准

来源：中康FIC数据库、中康产业研究中心、中康产业研究中心

围绕relatlimab，BMS近50000名受试者进行了10项临床试验。这些试验表明，在已批准的适应症中，relatlimab是作为O增强药物，还是作为Y药物替代品。从市场层面看，BMS不太可能公开表示放弃Y药物。虽然与许多不良反应有关，Y2021年，药品销售额增长了20%，达到20亿美元。然而，新批准的药品。Opdualag(relatlimab/nivolumab)在黑色素瘤的一线治疗中，可能会以更好的疗效逐渐抢占O单药治疗的市场份额。至于能否占据。O Y市场份额，还需要等待长期生存数据OS(总生存期)比较。

图表3. BMS黑色素瘤一线治疗方案安全有效数据

来源：2021ASCO，中康产业研究中心

读取结果的下一个重要实验是relatlimab加O药物、联合或非联合化疗、联合化疗、O单药一线治疗NSCLC比较。这个测试以PFS（无进展生存期）是共同的主要终点，但不清楚测试结果是否会用于支持上市申请。测试的问题是，似乎没有选择合适的比较药物，O单药治疗尚未批准用于一线NSCLC。

预计将于2025年底生成数据Relativity-098(NCT05002569)，是一项O药 relatlimab黑色素瘤辅助治疗临床III期试验。对于这种适应症的单药治疗，不仅有单药治疗，还有单药治疗。BMS的O药和Y药，还有默克K药物，这使得竞争格局更加复杂。

图表4. BMS围绕relatlimab临床试验

来源：中康FIC数据库、中康产业研究中心、中康产业研究中心

NCT01968109今年9月的主要结束日期是比较剂量增加和群体增加I/IIa期试验旨在研究relatlimab单药或与O药物在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。该试验于2013年启动时只招募了168名受试者，但目前已将入组目标扩大到1499关于relatlimab在10项试验中，招聘人数最多，应包括较多的瘤种。尽管如此。NCT01968109是测试整体响应和不良事件I/II期试验，但它应该能够做到BMS提供关注哪种癌症的洞察力。

临床II/III期试验Relativity-047(NCT03470922)是支持Opdualag(O药 relatlimab)获批黑色素瘤的关键试验。O药 relatlimab治疗组(n=355)的PFS为10.1个月，而O药治疗组(n=359)的PFS仅为4.6一个月。在安全方面，O药 relatlimab治疗组的3-4级TRAE(治疗相关不良事件)发生率为19%，O药 Y药物在关键性试验中Checkmate-067中间高达59%。临床试验虽然不能简单直接比较，但从侧面反映出来LAG-3单抗relatlimab在安全方面潜力巨大。

结语

无论是从作用机制还是从作用机制，BMS根据研发规划，LAG-3单抗可能是比CTLA-4更好的PD-1伴侣。未来，未来，LAG-3单抗很可能会逐渐取代单抗CTLA-4单抗可能要求R&D管道包括单抗，包括CTLA-4抑制剂企业及时调整方向，合理分配资源。PD-1在极端内卷的情况下，将极端内卷，LAG-3纳入研发管道可能是企业的选择。