文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

20223月15日，默沙东宣布将停止，KEYLYNK-010研究。中期分析结果显示，与对照组（阿比特龙或恩杂鲁胺）相比，帕博利珠单抗联合奥拉帕利未能抵抗转移性去势前列腺癌（mCRPC）病人中显示OS好处。这也是免疫检查点的抑制剂（ICI）前列腺癌又一次失败。

为什么说又？到目前为止，除了帕博利珠单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和和avelumab，没有改善OS受益数据。

2021年只有一个小例外，以2021年为例CSCO以指南为例（下图）mCRPC在过去新的内分泌治疗和多西他赛化疗失败后，患者可以考虑帕博利珠单抗治疗(3类，III级推荐）。

该建议基于149例肿瘤患者的治疗，涉及5项临床试验，包括微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）2名实体瘤患者为实体瘤患者mCRPC患者，1例部分缓解，1例稳定9个月以上。

20175月23日，美国FDA不可切除或转移性帕博利珠单抗被批准用于既往治疗后的疾病进展，对替代治疗方案不满意MSI-H或dMMR实体瘤的治疗，即不限于癌种的适应症。然而，在前列腺癌中，这些人的比例只有2%~3%。

前列腺癌免疫治疗，高开低走

前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。雄激素剥夺治疗（ADT）常用于治疗前列腺癌，能得到持久的反应。然而，大多数病人最终都会对付。ADT耐药性被归类为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。根据临床情况，可分为非转移性CRPC（nmCRPC）和转移性CRPC（mCRPC），mCRPC是临床研究的重点。

近年来，免疫治疗彻底改变了肿瘤的治疗模式。在前列腺癌中，免疫治疗似乎开了个好头。2010年，sipuleucel-T获得FDA批准用于mCRPC它是一种树突状细胞的治疗方法（DC）治疗性肿瘤疫苗，也是首批获批的治疗性肿瘤疫苗。

但是，与对照组相比，Sipuleucel-T患者的生存期只能延长4个月左右。Sipuleucel-T成功，让大家ICI充满期待。可惜事与愿违。正如文章开头所说，后续一系列临床试验结果令人遗憾(下图:部分前列腺癌ICIs临床试验整理)。

前列腺癌免疫治疗的六个绊脚石

1、新抗原（neoantigen）和突变负荷（mutational burden）

肿瘤细胞上表达的新抗原能充分激活适应性免疫。肿瘤突变负荷和肿瘤突变负荷。ICI反应相关。数据显示，高突变负荷(如:黑色素瘤、NSCLC等)肿瘤类型，ICI反应率至少在15%以上。但原发性前列腺癌的新抗原水平和肿瘤突变负荷较低，可能是ICI疗效差的因素。

数据描述了各种肿瘤细胞的突变数量，右侧显示了对不同肿瘤类型中新抗原数量的估计。图片来自：Science. 201569-74.

2、PD-1/PD-L1表达水平

目前认为，PD-1/PD-L1表达水平不平等ICI反应水平，但它是一个重要的评价指标。过去与前列腺癌有关。PD-1/PD-L1表达水平和ICIs疗效相关性的研究结果不一致。研究表明，恩杂鲁胺治疗的结果是不一致的。CRPC，PD-L1呈现高水平表达，提示ADT也许可以激活适应性免疫。其他研究表明，ADT联合阿比特龙、泼尼松和亮丙瑞林不会增加PD-L1表达水平，正确ICI应答并不理想。因此，，，，，，。ADT和PD-1/PD-L1表达水平之间的关系需要更多的研究来改善。

3、免疫微环境中的慢性炎症

前列腺癌的存在DNA损伤引起的慢性炎症也可能来自癌症DNA损伤。慢性炎症不仅能干扰肿瘤的免疫反应，还能促进肿瘤的发展。炎性肿瘤微环境。（TME）细胞因子可促进肿瘤细胞的增殖和迁移，通过上皮间质转化（EMT）引起肿瘤细胞的入侵、转移和对化疗药物的耐药性。炎性细胞因子还能抑制髓源性细胞的细胞抑制（MDSC）与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）聚集，两者在TME占主要比例。数据显示，慢性炎症的严重程度与五年无复发生存率和复发预后有关。

前列腺癌免疫微环境示意图. 图片来源：Investig Clin Urol. 2022；3-13.

4、与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）

TAM它在诱导肿瘤细胞增殖、血管生成、免疫调节和转移的过程中发挥着重要作用。在前列腺癌中，MDSC表达量约为正常前列腺的40倍。MDSC细胞和细胞毒性通过破坏抗原性T激活细胞，抑制肿瘤细胞的免疫反应，从而抑制肿瘤细胞的免疫反应ICIs抗肿瘤作用。TAM、MDSC与肿瘤细胞相互作用，共同构成前列腺癌的免疫抑制微环境，CCL2/CCL5、GM-CSF、JAK/STAT、IL-4/6等细胞因子或信号通路都在其中发挥作用。

5、与肿瘤相关的成纤维细胞（CAF）

CAF是能够调节TME基质细胞。前列腺癌含有大量的基质细胞。CAF，它们不断被激活，促进慢性炎症的发展。通过募集调节性调节性调节。T细胞（Treg）并诱导T细胞耗竭，CAF能抑制CD8 T细胞的免疫杀伤作用。在此过程中，TGFβ、VEGFA、CXCL12等因素发挥作用。

6、CD8 T细胞的浸润

根据肿瘤的免疫状态和对免疫治疗的反应，肿瘤可分为四类：热肿瘤（hot tumor），免疫排斥性肿瘤（altered-excluded tumor）、免疫抑制性肿瘤（altered-immunosuppressed tumor）和冷肿瘤（cold tumor）(下图)。热肿瘤和免疫排斥性肿瘤。T细胞浸润相对丰富，但后者是T细胞被隔离在外围区域。免疫抑制性肿瘤是指T细胞缺乏，是否属于冷肿瘤，取决于免疫抑制性变化的程度。

肿瘤的四类. 图片来源：Nat Rev Drug Discov. 2019197-218.

需要注意的是，前列腺癌中有慢性炎症，但这并不意味着前列腺癌是一种热肿瘤。前列腺癌的慢性炎症区主要在肿瘤附近的良性区域，肿瘤区域只能观察到少量的免疫细胞，因此前列腺癌表现为冷肿瘤。

写在最后：现有的前列腺癌免疫治疗临床试验结果并不理想。基础研究的不断进步逐渐明确了影响的影响ICIs疗效因素。抗原修复、抗原呈现启动、免疫细胞归巢、T细胞再激活、肿瘤细胞识别、细胞杀伤力等都是未来努力的方向。为了达到免疫治疗的最佳效果，我们需要准确调整抗肿瘤免疫反应，不仅在前列腺癌细胞中，而且在复杂性中TME中。