文章来源：医药魔方Pro

作者：白露

胰腺癌被称为癌症之王，难以治疗的原因有几个：1） 由于突变负荷低，缺乏有效的新抗原，免疫原性差；2） 肿瘤经常在症状出现前生长和转移；3）随着生长，它们分泌抑制局部免疫反应的分子，特别是髓源抑制细胞（MDSC）与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM），可抑制肿瘤微环境（TME）中的T细胞活化；4) 还将自己包裹在厚厚的纤维状髓源性细胞中，以物理形式保护肿瘤。

胰腺癌通常在晚期诊断，只有10%的患者在诊断后存活5年以上。现有的治疗方法，如吉西他滨（GEM），生存效益非常有限。GEM与紫杉醇白蛋白或FOLFIRINOX（FOLinic acid,Fluoracil,IRINothecan,Oxaliplatin）联合只是进一步适度提高生存率，因此，有必要开发额外的创新疗法。

3阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究人员于月23日在阿尔伯特爱因斯坦医学院工作Science Translational Medicine发表了一项新的研究，旨在利用儿童时期通常接受破伤风疫苗的免疫力来对抗难治性胰腺癌。他们使用惰性、无毒的李斯特菌来治疗良性破伤风蛋白（TT）对于循环记忆免疫细胞，将肿瘤细胞标记为外来物。治疗后，原发性肿瘤和转移性肿瘤显著缩小，使用寿命显著延长。

具体来说，阿尔伯特爱因斯坦医学院免疫学家和微生物学家Claudia Gravekamp和她的同事们一起使用李斯特菌来避免胰腺癌。根据之前的研究，团队发现李斯特菌吸引人。MDSCs并感染它们。MDSCs大量存在于癌症患者和小鼠身上，原发性肿瘤也被细胞因子吸引MDSCs。因此，MDSCs李斯特菌可以作为特洛伊木马病毒TME中间。一旦到达肿瘤部位，李斯特菌通过其独特的细胞间机制从其独特的细胞间机制开始MDSCs扩散到肿瘤细胞。

尽管李斯特菌被免疫系统迅速从正常组织中清除，但在正常组织中，TME由于强烈的免疫抑制，这种细菌得到了保护。肿瘤感染了李斯特菌。MDSCs选择性吸引与免疫抑制环境的结合，使细菌有选择地进入TME，繁殖和存活(下图)。这使得李斯特菌有选择地将抗癌药物送到抗癌药物。TME非常合适的平台。

来源：Science Translational Medicine

这种方法与以往的临床试验明显不同，即利用李斯特菌作为疫苗感染抗原提成细胞，以刺激抗原提成细胞T细胞对抗自然表达的弱肿瘤相关抗原。在这项研究中，李斯特菌被用来传递抗原（TT）在肿瘤细胞中，从而将以前存在的TT记忆T细胞(童年接种的破伤风疫苗)被重新激活，杀死感染的肿瘤细胞。本质上，这种新疗法使免疫力免疫‘冷’肿瘤变得足够热，可以让免疫系统攻击和摧毁它们。Gravekamp解释道。

在体内实验中，研究人员首先用标准破伤风疫苗接种了成年后患胰腺癌的年轻小鼠。然后，当小鼠患有晚期癌症时，它们将携带TT李斯特菌注射到小鼠腹部，一些小鼠也接受了一定剂量的化疗药物（GEM），测试这两种疗法的组合。MDSCs很快就被这些细菌聚集，最终被细菌感染并转移到肿瘤中。

不久之后，在小鼠体内，T细胞开始攻击肿瘤。即使没有化疗药物，这种情况也会发生，但联合治疗的小鼠受益最大。与未经治疗的对照组相比，这些小鼠的胰腺肿瘤平均减少80%，转移灶平均减少87%(如下图所示D,E），寿命也延长了40%左右，相当于几个月(下图)B）。进一步分析显示主要是进一步分析CD4 T细胞介导肿瘤负荷减轻。

来源：Science Translational Medicine

最后，研究人员还评估了李斯特菌的安全性。使用李斯特菌。TT GEM治疗小鼠2天后，通过病理检查分析潜在毒性。虽然白细胞在脾脏、肝脏和肺部略有增加，但李斯特菌没有被观察到TT GEM病理效应。此外，肝功能分析显示，小鼠血浆中转氨酶浓度略有增加，丙氨酸转氨酶含量无明显变化。这些证明在小鼠模型中腹腔注射李斯特菌是安全的。

一般来说，这项研究表明，李斯特菌提供的记忆抗原（recall antigens）癌症免疫治疗可以取代新的抗原介导，为胰腺癌和其他目前难以治疗的癌症提供了新的潜在免疫治疗。

接下来，研究人员计划对人类进行测试。Gravekamp该疗法的一项专利被授权给总部位于纽约的生物技术公司Loki Therapeutics，他们目前正在组织一项临床试验，在胰腺癌患者使用之前，评估将细菌注射到健康人腹部的安全性。与此同时，Gravekamp还有李斯特菌TT卵巢癌小鼠模型的应用取得了巨大的希望，并将在下一步开发用于治疗肠癌和脑癌。