前言：

3月的一天，作者遇到了一位医生和学者，并祝贺他最近发表的一篇关于外泌物的文章。学者们并不高兴，但有点忧郁地问作者：外泌物治疗最近可以上市吗？这样一件好事，必须为病人服务是作者研究的真正动力！除了钦佩之外，笔者还尽力检查了一些外泌物疗法在商业化方面的进展，期待这一领域尽快取得突破。

1、外泌体的应用前景

南方医院实验室主任郑磊教授在2021年第五届全国细胞外囊泡会议上发表讲话用云中谁送锦书的诗意魅力描述了外泌物。在生物体中，外泌物是一种由细胞分泌的脂质双分子囊泡，携带大量具有组织或细胞特异性的蛋白质、脂质和遗传物质。在生理学方面，它负责细胞之间的沟通，通过携带生物信息与周围靶细胞或通过血液和体液输送到远处的组织细胞进行信息交流。

图片来自第五届全国细胞外囊泡大会公开信息

基于上述特点，科学家们定义了三个身份：疾病诊断标志、治疗药物和药物载体。其中，在外泌体的应用中，体外诊断首先是商业化的。

美国公司成立于2008年Exosome Diagnostics（简称“ExosomeDX)是最早研究外泌体诊断产品的公司之一，2016年推出首款产品ExoDX Lung（ALK）。基于外泌体检测技术，该产品是否发生在非小细胞肺癌患者身上EML4-ALK突变筛查，辅助医生判断病人是否可以进行筛查ALK抑制剂治疗。

而第二款产品ExoDx Prostate IntelliScore（EPI）被FDA对突破性医疗器械进行鉴定。该产品通过检测尿液中外泌体RNA三个基因指标，结合专有算法，得出与前列腺癌风险程度相关的分数。这个分数可以帮助医生判断被检查者是否患有前列腺癌。

目前，ExosomeDX已成为外泌体诊断领域的标杆企业。

图片源于ExosomeDX官网

2、商业化进展缓慢

与临床诊断相比，外泌物治疗的商业化道路要崎岖得多。尽管如此。Clinical Trail 到目前为止，有253项关于外泌体的临床研究，但大多数是由医院或研究机构进行的很少有临床试验真正进行产品验证。

20192009年9月，首届商业外泌物治疗会议在波士顿举行，15家公司参加了此次活动。会议期间，两家公司宣布其外泌物治疗产品已进入临床实践I期阶段。

其中一个是澳大利亚Exopharm，他们推出了一种无细胞血小板外泌制剂，在临床前动物研究中表现出再生效果，改善伤口闭合，减少疤痕形成。Exopharm希望在2020年公开I临床结果，但截至出版日，笔者仍未查询临床实验信息。

另一家公司来自美国United Therapeutics，他们在会议上描述了自己的创新产品UNEX-42。细胞外囊泡作为充质干细胞分泌的细胞外囊泡的制剂，UNEX-42适应症是支气管肺发育不良（BDP）在接受辅助通气和氧气补充的早产儿中，该病很常见。

从查询到UNEX-42的I期试验（NCT03857841）从信息来看，该试验是一项多中心、空白对照、剂量增加的随机安全评价试验。设置低、中、高剂量组和空白组，通过静脉滴注为早产儿服药，观察药物对试验者的安全性。数据显示，试验期间共有4名早产儿患者，但一名低剂量组患者死亡，2021年10月停止试验。

需要注意的是，有些信息认为是美国的Capricor Therapeutics产品CAP-1002属于临床I第一次成功，但从查阅的资料来看，该产品与外泌体的治疗方法仍存在一定差异。

CAP-1002细胞来源于同一异体心脏（CDCs）组成，拟用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），这是一种严重的遗传疾病。患者通常在30岁前肌肉退化并死亡。最常见的死因是心力衰竭。尽管这项临床研究目前正在进行中II但从根本上说，这仍然是一种很好的细胞疗法，与外泌治疗所倡导的无细胞治疗有很大的不同。

不过，Capricor Therapeutics的Linda Marban博士在接受采访时表示，他们发现，CAP-1002功效部分来源于原因CDCs因此，公司还开发了另一种基于外泌体的疗法CAP-2003，目前正在对CAP-2003各种临床前适应症的研究，包括最近与美国陆军外科研究所的研究（USAISR）合作旨在评估CAP-2003能否帮助战场上可能发生的外伤相关伤害，受伤后引起严重炎症。

3、药物载体可能是最快的，外泌体治疗的商业化方向

除了天然外泌体外，工程外泌体在疾病治疗中具有巨大的潜力。从目前的研究迹象来看，工程外泌体治疗最有可能商业化。其中最好的应该是美国Codiak。

Codiak一直致力于使用其专有的外泌技术平台engExTM，为许多疾病提供有效的治疗方法，包括肿瘤、免疫性疾病和罕见病。根据现阶段公开的信息，Codiak在管道中，最接近成功的三种候选药物是exoIL-12TM、exoSTINGTM以及exoASO-STAT6。其中，exoIL-12TM它是一种进展最快的工程化外泌体药物。

IL-12它是一种有效的抗肿瘤细胞因子，但由于其安全性和耐受性，无法成功开发成药物。为了克服这些限制，exoIL-12以外泌体表面蛋白为支面蛋白作为支撑，靶向将IL-12定位在肿瘤微环境中（TME）来促进IL-12控制剂量，限制全身暴露及相关毒性，从而潜在扩大治疗指标。

2020年12月30日，Codiak宣布，其I期试验的初始阶段已达到主要目标，对健康志愿者单次增加剂量进行评估exoIL-12。在随机、安慰剂对照、双盲研究中，exoIL-12表现出良好的安全性和耐受性，没有局部或全身治疗相关的不良事件，也没有可检测到的IL-12全身暴露。这表明exoIL-12TM不仅是人体内第一个评价工程外泌体治疗的候选药物，也是第一个通过人体评价的候选药物I期临床外泌体治疗相关候选药物。

Codiak的exoSTINGTM是engExTM平台生成的第二种工程外泌候选药物用于定向传输STING激动剂治疗实体瘤也进行了I临床研究期间，最近公开数据显示仍处于招聘阶段。

图 exoIL-12TM显示出其优异的肿瘤抑制性和毒理性能

图片源于Codiak 公司官网

4、前景诱人，多方布局

虽然外泌物的商业化并不顺利，但行业巨头仍通过资本注入和联合开发积极布局。

以Codiak以公司为例，2018年、2019年分别净亏损4454万美元、7796万美元，2020年公开收入不足百万美元，但依靠其独特性engEx外泌体工程技术平台和候选药物临床试验成功，在融资和业务发展方向充满马力。2015年11月刚刚成立的Codiak，短短5年内先后融资三次，累计总额达到1.6852020年10月15日，亿美元在纳斯达克成功上市。

在联合开发方面，2019年，爱尔兰制药公司Jazz Pharmaceuticals与Codiak 达成了超过10亿美元的战略合作协议，双方将共同研究、开发和商业化五个不同致癌基因靶标的候选外泌治疗方案。

另一个专注于外泌体蛋白质替代疗法和信使RNA英国公司Evox Therapeutics2020年3月至6月，分别与礼来、武田达成12亿美元和8.82联合开发协议1亿美元。

在中国，2021年12月，外泌体新药研发公司唯思尔康也宣布成立，完成1亿元种子轮融资。其创始人许可博士曾在Codiak任职，有丰富的外泌体开发经验。

外泌体投资的热度可见一斑。

正如医生在前言中所感受到的，医疗技术的研发最终应该为患者的健康服务。虽然前方道路崎岖不平，但作者也希望外泌物的商业化能尽快取得更多的突破，不仅给患者带来好消息，而且给许多在前线挣扎的研究人员带来更多的动力和明确的方向。