文丨沙罗

CD20是人类B淋巴细胞表面的独特标志由297个氨基酸残基组成，相对于分子质量（Mr）约为33×103，属于非糖基化磷蛋白，对于B淋巴细胞的增殖和分化可以调节。它表达在90%以上。B淋巴瘤细胞和正常B淋巴细胞，在造血干细胞中，原始，B淋巴细胞、正常血细胞等组织不表达。超过95%。B都有淋巴细胞瘤CD表达20，且易与抗体结合，结合后不易脱落，因此作为治疗方法B细胞淋巴瘤的理想作用靶点引起了人们的关注。CD单抗能通过补体依赖细胞毒作用（CDC）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）对B细胞来源的肿瘤被杀死。

CD20单抗药物的发展过程

自1997年以来，第一次抵抗CD自20单克隆抗体利妥昔单抗（商品名称美罗华）批准上市以来，这种药物发展迅速。根据其不同的结构、人源化程度和程度Fc段装饰大致经历了三代研发，在此过程中，抗体结构不断改善，药物活性和免疫原性大大提高。对于已经成熟并应用于临床实践的经典药物，新的适应症不断扩大；与此同时，潜力巨大的新药不断涌现，大部分进入临床和临床前研究，免疫原性较小，药物活性较高。

以利妥昔单抗为代表的第一代抗CD20单抗药物

第一代抗CD以利妥昔单抗为代表的20种单抗药物，以日本为代表IDEC公司研发是第一批临床治疗非霍奇金淋巴瘤的公司（NHL）人鼠嵌合抗体于1997年美国FDA批准上市。利妥昔单抗可诱导利妥昔单抗诱导。CDC和ADCC，能杀死淋巴瘤细胞。自上市以来，广泛应用于治疗表达。CD20的恶性B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。利妥昔单抗和化疗药物的结合已经成为治疗某些特定类型的药物NHL标准方案随后被批准用于治疗中至重度活动性风湿性关节炎、CD20阳性慢性淋巴细胞白血病和韦格纳肉芽肿。上海富宏汉林生物制药有限公司研发的生物类似药物--汉利康是中国第一种利妥昔单抗注射液生物类似药物，于2019年2月获批上市。

第一代抗CD除了重量级产品利妥昔单抗外，20种单抗药物还包括日本IDEC公司研发的Ibritumomab tiuxetan（商品名Zevalin、泽娃灵)和英国GSK公司研发的tositumomab（商品名Bexxar、百克沙)。泽娃灵是世界上第一个用放射性核素镓111或铱90标记的抗放射性核素CD2002年2月批准治疗难治性复发性单抗B细胞NHL。抗放射性核素CD20单抗注入患者体内后，会表达CD20的成熟B细胞和B细胞肿瘤细胞结合，通过放射性核素释放的辐射杀死这些细胞。与泽娃灵类似，百克沙利用单抗和放射性分子碘131连接治疗复发性难治性滤泡或变形NHL。泽娃灵和百克沙都需要在专门的核医学部门进行治疗，因此临床推广难度较大。

利妥昔单抗虽然在肿瘤治疗及相关研究中发挥着重要作用，但由于其嵌合抗体，人源化程度为67%～70%的患者会对其治疗无效、耐药或产生不良反应。而且，由于补体活性低或激活补体的细胞毒性降低，一些淋巴细胞对CDC有抵抗力。此外，利妥昔单抗可导致表达。CD20的B直接抑制细胞凋亡B细胞生长。因此，随着抗体人源化技术的发展，人源化程度较高、不良反应较小的第二代单抗应运而生。

以奥法木单抗为代表的第二代抗性CD20单抗药物

奥法木单抗Genmab制药公司与葛兰素史克公司联合开发，是第一家全人源抗药公司CD20单抗。与利妥昔单抗相比，奥法木单抗更容易在细胞膜表面结合CD20抗原，脱离速率慢，补体活性高。2009年获得美国称号，2009年获得美国称号。FDA用于治疗氟达拉滨和利妥昔单抗的慢性淋巴细胞白血病；2010年，欧洲药品管理局还批准了奥法木单抗在欧盟国家的销售和使用。此外，第二代抗性CD20单抗还包括维得利珠单抗和奥瑞珠单抗，两者的体外作用机制相似。维得利珠单抗高度人性化。Ⅰ型IgG1抗CD20单抗，具有90％～95％抗体序列主要针对利妥昔单抗治疗无效NHL。奥瑞珠单抗是2017年批准上市的全人源抗CD20单抗，用于治疗T细胞介导的多发性硬化。

第二代抗CD20单克隆抗体通过人源化或全人源改造，大大降低了人体内的免疫原性，大大降低了对正常组织的不良影响和不良反应。但随着人源化程度的提高，抗体的特异性和与抗原结合的亲和力也有所降低。为了确保药物的疗效，人们试图对抗抗体Fc段落进行了改造，产生了第三代抗性CD20单克隆抗体。

以奥比妥珠单抗为代表的第三代抗性CD20单抗药物

2013年，来自罗氏制药公司的人源基化Ⅱ型单抗--奥比妥珠单抗获得美国FDA批准上市，主要适用于未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者莫司汀二线治疗复发性滤泡性淋巴瘤。罗氏制药公司宣布了奥比妥珠单抗和利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤Ⅲ临床试验结果表明，奥比妥珠单抗可显著改善以前未接受治疗的滤泡性淋巴瘤患者的生存期。

目前，抗CD20单抗已经发展到第三代，每一代抗体药物都有自己独特的临床应用价值。其适应证不同，各有优缺点。

自利妥昔单抗批准上市，抗单抗批准上市，抗单抗批准上市，CD许多单克隆抗体已成为许多单克隆抗体B细胞相关疾病的主要治疗方法，其作用机制已经比较明确。在此基础上，许多新的抗抗药性。CD20种治疗性单克隆抗体也在历史时刻出现。随着三代抗体的发展，抗体的发展，抗体CD治疗性单克隆抗体已从嵌合抗体发展到人源化和全人源抗体，并扩展到Fc段装饰抗体表现出越来越高的活性、越来越低的耐药性和副作用；同时，新的适应症也不断被发现，显示出广阔的应用前景。同时，基于两个或两个以上已知目标的联合靶向治疗已越来越多地应用于临床试验和研究中CD双特异性抗体药物与20靶点结合CAR-T治疗已显示出初步成果，有望为更多双特异性抗体药物的发展开辟新的道路。