RORγ1表达在各种组织中，包括肝脏、脂肪、骨骼肌和肾脏。RORγt一些不同类型的细胞主要表达在免疫系统中，促进促进免疫系统Th17细胞分化产生关键因子IL-17，在自身免疫疾病的发生和发展中发挥关键作用。RORγt它被认为是抗自身免疫性疾病特别是银屑病药物研发的新靶点，RORγt近年来，小分子抑制剂已成为学术界乃至国际制药公司研究的热点领域，具有巨大的发展潜力。

最近，瑞士诺华生物医学研究中心发现了基于片段的新型高活性药物筛选和设计策略RORγt小分子反向激动剂。代表性化合物9活性最好，其体外活性数据如图1所示。

图1. 化合物9的结构和体外活性数据(图片来源:J. Med. Chem.）

首先，研究者的目标RORγt蛋白质通过传统的计算机虚拟筛选方法从化合物片段库中筛选出来。为了获得靶蛋白中小分子片段的组合模式，研究人员将选定的片段培养成共晶复合物。在获得的13种共晶复合物中，化合物1是通过质谱亲和力测定实验获得的IC50为216μM，晶体复合物结构表明它可以与靶蛋白相匹配F377、H323、Q286此外，化合物1中的苯环可与化合物1中的苯环配合，形成重要的氢键作用。F378苯环形成边缘-面部相互作用。最后，氯原子能与氯原子相互作用。C320侧链形成疏水效果。(图2)在此基础上，以化合物1为起始分子，利用薛定谔软件中的薛定谔软件。SiteMap该工具通过片段生长策略预测周围的活性位点，最终获得化合物9(图3)。

图2. 化合物1、RIP140 肽与 RORγt 蛋白（Y264-K518）共晶复合物（PDB ID: 6FZU）；（图片来源：J. Med. Chem.）

图3.基于片段的药物设计(图片来源:J. Med. Chem.）

随后，对化合物9进行了体外药代动力学实验，结果如图4所示。由于化合物9在中性条件下亲脂性高，水溶性低，LogD（7.4）