免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhabitor,ICI）它提高了各种恶性肿瘤患者的整体生存率。ICI耐药性仍然是限制其临床应用的主要障碍。耐药性的发生与肿瘤细胞等多种因素有关PD-L1.表达水平、肿瘤微环境、肿瘤免疫调节点（cancer–immuneset point）基因突变负荷。

2017年，科学家们提出了肿瘤免疫调节点理论，认为特定肿瘤组织中存在一种免疫状态，即检查点是宿主和环境刺激和抑制因素的结合，决定了免疫系统对抗肿瘤反应的程度。只有当免疫治疗的效果超过调节点时，治疗才有效。

最近的宏基因组测序研究表明，肠道微生物群是肿瘤免疫调节点的另一个关键介质。研究表明，在启动时，ICI治疗前使用抗生素会降低晚期非小细胞肺癌患者肠道微生物群的多样性，导致不良治疗结果。使用肠道微生物群作为ICI治疗辅助，成为解决方案ICI治疗耐药性的新方向。

2022年1月14日，由加拿大、瑞士和法国组成的研究团队在著名期刊上Cancer Discovery发表题为A natural polyphenol exerts antitumor activity andcircumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota文章(图1)首次从卡姆果证实（Camu-camu,CC）分离出来的栗木单宁素（castalagin）通过与肠道共生细菌的直接相互作用，改变肠道微生物的组成，重塑肿瘤微环境，刺激肿瘤产生更强的抗性PD-1反应能有效克服耐药问题。

卡姆果，又称卡姆梅，原产于秘鲁共和国亚马逊河上游雨林。它看起来像葡萄。果实直径为2-3 cm。果实成熟时呈现出美丽的紫红色，而果肉几乎是半透明的白色。卡姆果含有高剂量的天然维生素C，它的含量是柑橘的60倍，被认为具有抗氧化和抗炎的活性。此外，科学家们最近发现，卡姆果还可以通过增加肠道中嗜粘蛋白阿克曼菌和双歧杆菌的丰度来缓解小鼠肥胖和相关代谢紊乱，并发挥保护益生元的作用。

本研究发现，与单独治疗相比，CC和抗PD-联合治疗可以更好地抑制肿瘤的生长。对抗肿瘤。PD-在治疗耐药性的乳腺癌小鼠模型中，补充CC在一定程度上克服了耐药性。经进一步探索，发现，CC抗肿瘤作用取决于肠道菌群，可以增加微生物组的多样性，促进微生物组的组成变化。研究人员还发现，CC抗肿瘤活性也取决于CD8 T细胞、免疫原细菌和瘤胃球菌（Ruminococcus）、克里斯滕森菌科（Christensenellaceae R-7group）、嗜胆菌属（Bilophila）阿克曼菌和嗜粘蛋白（A. muciniphila）丰度与(图2)有关。

CC它由50多种化合物组成，每种成分都有助于维持其益生元特性，但影响菌群组成和抗肿瘤作用的成分是什么？在高效液相色谱法的帮助下，该研究得到了鉴定CC栗木鞣花素是一种生物活性多酚CC发挥抗肿瘤作用的分子基础（图3）。为了确认这一发现，本研究重复了上述实验，证实只有栗木单宁才能改变肠道微生物组成，诱导系统性免疫反应和影响CD8 T细胞。进一步探索发现，栗木单宁能在一定程度上克服抗性PD-1的耐药性，其抗肿瘤作用与肿瘤胃球菌的丰度有关。在分子机制方面，栗木鞣花素优先与肿瘤胃球菌的细胞包膜结合，产生后续的抗肿瘤作用。

本研究首次发现，从卡姆果中分离出来的栗木鞣花素通过与共生细菌直接相互作用而具有抗肿瘤作用，从而重塑肿瘤微环境。此外，临床前抗PD-在耐药模型中，栗木鞣花素可以重新建立PD-1.治疗的有效性。这是第一个证明单一多酚作为益生元具有微生物依赖的抗肿瘤作用的研究，未来将栗木单宁作为肿瘤患者ICI辅助剂的临床试验铺平了道路。

事实上，通过人工干预改变肠道菌群以增强免疫治疗的策略越来越受到研究人员的关注。2015年，芝加哥大学Ayelet S等人发现，只要给小鼠口服双歧杆菌，就可以达到对抗PD‐L1免疫抑制剂的效果相同，双歧杆菌和抗性PD‐L抗体联合使用可促进小鼠抗肿瘤免疫，几乎完全抑制小鼠黑色素瘤。2020年，日本科学家发现，益生菌也作为晚期非小细胞肺癌患者临床免疫治疗的干预措施，患者在免疫检查点阻断治疗期间接受丁酸梭菌MI‐YAIRI 588治疗，结果表明益生菌治疗与延长总生存期有关。此外，双歧杆菌。K57也在与PD‐1.阻滞剂或奥沙利铂协同治疗具有良好的潜在治疗效果。总之，益生菌作为一种安全有效的微生态制剂，在干预肠道菌群增强肿瘤免疫治疗方面具有很大的发展潜力。