每隔两周，一名护士就会去科罗拉多州的丹佛看望43岁的Marty Reiswig，并给他注射一种名为gantenerumab的试验性药物。每个月，Reiswig都需要进行一次脑部扫描，以确保药物没有引起任何出血。每年，Reiswig会前往密苏里州的圣路易斯，进行为期四天的脑部扫描、脊椎穿刺、血液分析以及对他的记忆力和推理能力的详尽测试。

Reiswig身体健康，在当地经营着两家公司。之所以经历这一切，是因为他有一种罕见的基因突变，让他极有可能患上早发性阿尔茨海默症。Reiswig希望他参与了9年的国际临床试验，能够阻止或者至少可以延期症状的发作。

这只是众多探寻治疗阿尔茨海默症的药物试验之一，目的是为了确认在出现相关症状前，从导致阿尔兹海默的根本原因着手，是不是最佳的方法。

接受检验的这些药物，都是针对和清除大脑中的β-淀粉样蛋白而开发的抗体，这些β-淀粉样蛋白会聚集在一起，形成被称为斑块的有毒物质。这些药物与Biogen的aducanumab属于同一类型，aducanumab可以清除β-淀粉样蛋白，去年获得FDA临时批准，用于治疗轻度阿尔茨海默症。

南加州大学圣地亚哥分校的神经学家，同时也是美国阿尔茨海默症临床试验联盟的负责人Paul Aisen说，由于这种有毒蛋白聚集是多种类型的痴呆症的共有特征之一，这些抗体研究也可能为如何治疗世界上5500万患有这些疾病的人提供线索。

大多数痴呆症是在65岁之后发作，难以治愈，在全球目前进展的多于100项试验之中，绝大多数是旨在治疗症状而未触及本质。

但是Aisen认为，或许只需要10年左右的时间，人类可以预防阿尔兹海默症的大部分负担。他说道：“我们正通过血液检测筛查中年以上的人，使用药物减少淀粉样斑块生成，来治疗这些表现出淀粉样蛋白异常的人。”

阿尔茨海默症患者大脑的PET扫描表现出淀粉样蛋白斑块聚集（画圈标示），健康大脑则无

让这一愿景成为现实，还需要做很多事情。

大规模的临床试验必须证明这些疗法有效，并且淀粉样蛋白清除药物是安全有效且患者能负担得起的。在经历了数十年的挫折和失败的临床试验之后，一些痴呆症研究人员的态度趋于谨慎。明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所神经学家David Knopman说：“从事这项研究可能要花费数十亿美元，这是一个巨大的风险。”

得到答案需要时间。一些预防阿尔茨海默症的试验才刚刚拉开帷幕，一些正在进行的试验还可能会持续到下一个十年。

1、早期介入

1986年，英国诺丁汉的Carol Jennings给遗传学家John Hardy写了一封信，询问是否可以参与研究。和Reiswig一样，Jennings的许多亲戚都死于早发性痴呆症。Hardy的研究团队邀请Jennings为相关研究项目献血。

几年后，Hardy的团队发现该家族患病者共有的一个突变，该突变存在的基因会编码一种位于神经薄膜中的大蛋白，即淀粉样前体蛋白（APP）。

大脑中的APP被一系列酶切割成β-淀粉样蛋白和其他短链淀粉样蛋白。在健康的大脑中，这些淀粉样肽链作用正向，但随着时间流逝，或许是因为清除的分子系统低效，它们逐渐累积，形成了斑块。在编码APP的基因发生突变的人之中，β-淀粉样蛋白变得更粘稠或更丰富，有这种突变的人更早患有阿尔兹海默症。

这是阿尔兹海默症的淀粉样蛋白假说的基础。该假说最初由Hardy和他的同事在发现引起疾病的APP突变后提出。根据该理论，阻止由β-淀粉样蛋白积累引起的触发事件或许能减缓疾病进展，甚至在第一步就阻止疾病发生。

制药公司们开始着手针对淀粉样蛋白系统的研究，开发药物来阻断切割APP的酶，或者制造针对β-淀粉样蛋白肽的抗体。但这些药物在临床试验中接连失败。

用于阻断淀粉样蛋白切割酶——β-分泌酶的药物在5项III期临床试验中，因为副反应导致认知暂时恶化而被停止。另外一种酶，γ-分泌酶阻滞剂也是如此。针对β-淀粉样蛋白肽的抗体试验接连失败，未能改善患者的临床症状。2018年，大型制药公司辉瑞退出阿尔茨海默症领域，当然，撤退的不止它一家。

接连的失败将研究界划分为两个阵营。一方认为，如果靶向淀粉样蛋白不起作用，那么淀粉样蛋白假说一定有问题。Knopman承认APP处理是疾病起始过程中的一部分，但β-淀粉样蛋白在其中扮演的角色尚未得到证实。“这很有可能，比如说，其他APP裂解产物对疾病过程更为重要。”

而另外一方反对道，这些临床试验设计得很糟糕，特别是招募的患者已经开始出现阿尔茨海默症的早期迹象。

“事实是，为了发挥去除淀粉样蛋白的最好效果，需要尽早开始，”Aisen说，聚集的β-淀粉样蛋白在大脑中开始其缓慢而无声的破坏运动，多年之后，大脑的损伤才大到足以引起症状，“阿尔兹海默症的总病程超过25年，但这些试验只在神经退行性持续恶化的最后10年进行。”

动物试验证实了这一观点。经过基因改造以过度表达APP的小鼠中，在可检测到β-淀粉样蛋白沉积物之前，使用aducanumab治疗幼鼠，可以显著降低沉积物，六个月后大脑中的疾病迹象更少。去年6月，FDA批准Biogen的aducanumab，引起了争议。FDA认为，aducanumab具有去除β-淀粉样蛋白的能力，因此有可能减轻阿尔茨海默症的症状。

Biogen对轻度阿尔茨海默症患者进行的大型安慰剂对照试验中，aducanumab并没有明显改善患者的临床症状，但它在清除他们大脑中的淀粉样蛋白斑块方面做得很好。Biogen称，aducanumab是首个影响阿尔茨海默症生物学原因的治疗方法。

这一决定激怒了很多研究人员，后者声称，FDA降低了它的标准（Knopman也因此从FDA的咨询委员会辞职）。但在接下来的几个月里，来自不同药物的更多试验数据显示，随着β-淀粉样蛋白的清除，认知能力下滑的速度得到了缓解。同时，伴随阿尔茨海默症进展的其他生物标志物，比如tau蛋白的积累也减少了。晚些时候，另外3种抗体进入到了快速审查环节：基因泰克/罗氏的gantenerumab、Biogen/卫材的lecanemab和礼来的donanemab。与aducanumab类似，这三种药物均已在早期试验中显示可清除斑块。

抗淀粉样蛋白抗体

“这些药物改变了游戏规则，”英国伦敦大学痴呆症研究所所长、神经科学家Bart de Strooper说，“它们将证实淀粉样蛋白假说。”许多研究人员一致认为，检验这种假设的最好方法，以及阻止这种疾病的最好方法，是尽早给患者服用这些药物，而不是等待阿尔茨海默症的症状出现之后。

2、时机就是一切

根据Hardy所说，即便是最早期的试验设计者也可能意识到了他们招募得太迟了。“回顾过往，所有的数据都在这里。”他说道。

在1980年代，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的病理学家George Glenner和同事发现，患有唐氏综合症的人在相对年轻的时候就已经患上了痴呆症。他们认为，这是因为患有唐氏综合症的人有一条额外的21号染色体（APP基因所在的位置）。尸检研究表明，在出现认知症状之前，斑块就已经存在多年。

Aisen评论道，该领域并没有忽视寻找症状性阿尔兹海默症治疗方法的重要性，但现在临床研究人员正将更多的注意力转向治疗症状前阿尔茨海默病的药物试验。然而，要找到此类试验的参与者并不容易。

研究者需要目前无症状，但在可估计的时间范围内极有可能出现症状的患者。有2种方法可以识别这些人：找到像Reiswig这样具有罕见遗传倾向的人，或者是因为大脑中存在β-淀粉样蛋白，极可能患有阿尔兹海默症的普通人。

为了识别罕见的遗传病例，位于马里兰州贝塞斯达的美国国家老龄化研究所（NIA），在2008年资助了显性遗传阿尔茨海默症网络（DIAN）的启动。

现在DIAN已经纳入来自20多个国家的超过600人的数据，代表了大约300个家庭，这些家庭具有与早发性阿尔茨海默症相关的基因突变，每个家庭成员都有50%的概率遗传突变。

DIAN迅速吸引了更多资金和研究人员的加入，并将包括Reiswig在内的家庭纳入观察计划。研究人员定期对他们进行PET大脑扫描，以检查β-淀粉样蛋白和其他阿尔茨海默症的生物标志物，并在携带该基因突变的人和未携带的人之间进行对比。

DIAN还注意到每个家庭开始出现症状的时间。DIAN公布的2018年报告称，在出现症状的前25年，就已有β-淀粉样蛋白异常的迹象。

2012年，DIAN开始了一项为期7年的淀粉样蛋白结合抗体试验，目的是延缓这些虽然目前暂无认知问题，但在其大脑中已经有阿尔茨海默症主要标志——淀粉样蛋白斑块形成的人的疾病进展。这项试验招募了194名处于不同阶段的参与者，将他们分成几组，接受两种抗体（gantenerumab或solanezumab）中的一种，或者安慰剂治疗。

但2020年公布的试验结果令人失望。该试验并未能证明这些药物可以延缓认知能力下降——虽然接受治疗的症状前参与者有微小降幅，安慰剂组也有微小降幅。“这意味着我们无法确定这些药物是否有用。”圣路易斯华盛顿大学医学院的Randall Bateman说，他是负责该研究的DIAN试验部门的负责人。

尽管如此，其中一种中抗体药物gantenerumab对疾病的生物标志物表现出明显的影响。它不光可以减少淀粉样斑块，还降低了tau蛋白和另外一种神经变性标志物（一种出现在血液中的神经元蛋白）的水平。

这些结果鼓励Bateman和DIAN团队继续研究gantenerumab长达三年，放弃solanezumab和安慰剂组，但容许这些组的参与者转为参与gantenerumab试验，并告诉他们自己所服用的药物。

这让Reiswig进退两难。当他最初接受基因突变检测时，他选择不被告知结果。但这项研究的拓展试验只适用于突变携带者，参与试验即意味着揭露他的遗传状况。

“是时候该知道了，我深思熟虑过。”Reiswig说，他和妻子回到了科罗拉多州的一个度假出租屋，接听来自遗传顾问的电话，“我不想在我自己的房子里发现——至少这是唯一我能控制的事情。”当Reiswig得知自己携带了突变时，他哭了，并决定继续试验，这是他唯一的机会。

阿尔茨海默症患者脑组织中的淀粉样斑块（中央）

去年，该DIAN决定尝试治疗这些没有认知症状、大脑中没有斑块的人。”

这将成为预防阿尔茨海默症的终极试验。”Bateman说。在接下来的几个月中，该团队计划招募160名突变携带者，其中一些年仅18岁，预计这些人在未来11-25年内不会出现症状。安慰剂对照试验将进行4年，定期检测患者的淀粉样蛋白。然后在接下来的几年里，它将进入一个开放标签的研究：安慰剂组将被取消，所有参与者将接受试验药物。届时，它还将测量疾病进展的其他生物标记物。

这项试验的主要研究员、圣路易斯华盛顿大学的Eric McDade说，在几十年的时间里进行这项试验是不切实际的，因为参与者可能要花上几十年的时间才会出现症状。相反，该研究小组将监测生物标志物的变化，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白，已知这些生物标志物可以预测症状发作。

“我们能改变的其他生物标志物越多，延缓甚至阻止疾病发作的可能性就越高。”McDade说。在试验的第二阶段之后，研究人员将尽可能招募更多参与者。在DIAN之外，其他针对早发性阿尔茨海默症的试验也在进行中，在已有淀粉样蛋白积聚的人身上测试药物。

罗氏/基因泰克正在对来自哥伦比亚一个大家族进行研究，其中一半的成员携带一种基因的病理突变，这种基因编码一种淀粉样蛋白切割分泌酶的一部分。crenezumab的临床试验将于今年结束。在唐氏综合症患者身上测试阿尔茨海默病药物的研究也在进行中。

3、停止症状

预防性试验的第二种方法，是锁定普通人群中发生迟发性阿尔茨海默症的高风险人群。

总部位于旧金山加利福尼亚大学的阿尔茨海默症神经影像学倡议（ADNI），正在追踪数百人的阿尔茨海默症生物标志物，无论是正常衰老还是正处在疾病的各个阶段。数据显示，在65岁以上认知正常的人群中，约有1/3存在淀粉样蛋白斑块，超过85%的人将在10年内出现阿兹海默症的症状。

以此为基础，有3项大型安慰剂对照临床试验正在进行中，每项试验招募了1000多名认知正常但存在淀粉样斑块的人（经过PET扫描）。每项试验都测试了不同的抗体。这3项试验将持续4年，到那时，认知能力下降并且斑块聚集到一种可以测量的程度。

Aisen的研究所正在协调“A4试验”——无症状阿尔茨海默症的抗淀粉样蛋白治疗（Anti-Amyloid treatment in Asymptomatic Alzheimer’s）——该试验对礼来的solanezumab进行测试，预期明年会有结果。Aisen还领导了AHEAD 3-45试验，试验始于2020年，目前在测试lecanemab（来自Biogen/卫材）。同年，礼来开始了一项名为Alz 2的试验，旨在测试donanemab。今年，罗氏将启动gantenerumab的III期试验，试验为期6年。

Aisen表示，此类试验的成本“通常为数亿美元”，仅在“A4试验”中招募1169名参与者就需要进行大约4500次PET扫描，每次平均花费7000美元。“但就痛苦、死亡率和经济影响而言，这种疾病所带来的社会成本值得对有效治疗的巨大投资。”他说。

近年来，在开发更简单、基于血液的阿尔茨海默病生物标志物方面取得了重大进展。其中2项预防试验正在使用此类生物标志物来帮助选择进行PET筛查的人，从而减少PET扫描的成本和参与者的不便。一种生物标志物测量两种形式略有不同的β-淀粉样蛋白的比率，另外一种测量与tau蛋白相关的分子。

到目前为止，预防性试验都使用β-淀粉样蛋白的抗体。这些药物有两个缺点。首先，它们可能出现副作用：小脑出血或肿胀，大多是无害的，但也有可能很严重。其次，它们都很贵。Biogen最初将aducanumab的治疗费用定为5.6万美元，尽管在2021年12月费用减半。

更简单的小分子药物被重新考虑，因为相比抗体疗法，小分子药物的成本要低得多。Aisen表示，一些公司开始重新考虑研究分泌酶，也许可以调整在早期试验中失败的酶阻断分子的结构，或者找到更好的方法来使用它们。

4、复杂的原因

研究人员意识到，要想解决痴呆症需要β-淀粉样蛋白以外的更多努力。

“阿尔茨海默症更为复杂，”瑞士苏黎世大学的神经生物学家，也是aducanumab最初开发者之一的Roger Nitsch说，“淀粉样蛋白是一种缓慢的神经毒素，它会引发疾病，但脑细胞——包括那些与血管和免疫系统细胞相连的细胞——会反击。”

此外，只有大约2/3的痴呆症属于阿尔茨海默病类型，并且尸检结果显示，一半的人具有混合病理——除了淀粉样蛋白和tau蛋白，大脑还含有其他有毒蛋白，或者血管损伤。

NIA的主任Richard Hodes说，预防试验很重要，也很有希望，“但我们不会放弃已经患病的人”。因为导致痴呆症的可能有多种因素——即使是同一个人——也需要一系列治疗。

NIA正在资助72项痴呆症临床试验，针对不同的目标试验药物。例如，一些降低血压从而降低小血管在大脑中破裂的风险，一些则靶向tau蛋白。只有20项研究靶向淀粉蛋白。NIA还支持了至少120项试验，以研究非药物干预措施的影响，例如认知训练、锻炼和饮食。

研究人员估计，到2021年，全球至少有126种不同的药物（包括NIA研究中的药物）处于临床试验阶段。

作为一名志愿者，Reiswig不得不接受他的特殊试验带来的特殊负担——不仅是时间承诺，还有不断提醒他，如果试验药物不起作用，等待他的会是什么命运。

Reiswig说，DIAN每年将来自世界各地的参与者聚集在一起彼此分享经验。“我们创建了一个很棒的社区，我们知道我们为科学做出了巨大贡献。”