从BMS在默沙东和阿斯利康，全球制药巨头似乎陷入了从甜蜜合作到分道扬镳的临床研发失败循环。

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1 1未必大于2

与BMS36亿美元达成合作Nektar该公司最近遭遇了两项临床研究失败。

3月14日，BMS和Nektar共同宣布了III期临床试验PIVOT IO-001第一次分析结果。本研究评估了偏向性IL-2 bempegaldesleukin联合PD-1单抗纳武利尤单抗（Opdivo）一线治疗不可切除或转移性黑色素瘤的疗效，独立数据监测委员会（DMC）分析结果显示，双药治疗组未能显示出与单药组相比的临床效益。据报道，基于该研究未能实现无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）主要终点，第三主要终点总生存期（OS）第一次中期分析没有统计意义上的改进，两家公司决定揭盲，没有对研究终点进行额外分析。

同时，BMS和Nektar还将终止招聘，揭盲正在进行的黑色素瘤辅助治疗的联合疗法PIVOT-12这两项研究中的患者将被告知他们在实验中接受的治疗方法，并在与医生讨论后决定后续治疗方案的调整。

自2018年全球发展战略总额高达36亿美元以来，BMS与Nektar联合癌症治疗合作的发展不断深化，特别是Nektar的长效IL-2免疫刺激疗法bempegaldesleukin（NKTR-214）与Opdivo联合应用，曾被FDA对不能切除或转移性黑色素瘤的患者进行突破性治疗。NKTR-214还获得FDA孤儿药资格用于治疗IIb至IV期黑色素瘤。

虽然黑色素瘤的两种临床治疗已经终止，但是bempegaldesleukin与Opdivo联合治疗仍有肌肉浸润性膀胱癌、肾细胞癌、头颈鳞状细胞癌等四项研究，其中肾细胞癌和尿路上皮癌两项临床试验的初步结果将于今年上半年公布。

作为免疫疗法的两大扛把子，BMS宣布O在临床试验失败的第二天，默沙东宣布终止药物联合治疗K药物联合治疗的临床试验。

昨日，默沙东宣布其重磅炸弹Keytruda阿斯利康PARP抑制剂Lynparza联合治疗过的转移性去势抵抗性前列腺癌的联合疗法（mCRPC）患者未能优于目前常用的临床抗雄激素治疗，决定终止Keytruda-Lynparza组合疗法的研发。

根据试验结果，与强生一起，Zytiga或辉瑞Xtandi相比，Keytruda-Lynparza联合疗法未能进一步延长mCRPC病人的生命，也不能阻止肿瘤的进展。值得注意的是，作为世界上最畅销的一种。PD-1与最畅销的PARP抑制剂，K药与Lynparza他们都是各自治疗领域的佼佼者。然而，两种重磅炸弹产品的联合使用实现1 1＞2的效果。

甚至，更糟糕的是，Keytruda-Lynparza还导致了联合疗法mCRPC患者3-5与等级药物相关的严重副作用发生率增加。III期Keylynk-010试验中期分析结果惨败后，默沙东决定按照独立数据监测委员会的建议，尽快停止组合疗法的研发试验。

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九死一生而不悔

不难发现，通过收购、投资、授权合作等不难发现，通过收购、投资、授权合作等方式拓宽新药研发管道，是大型制药企业加快药品研发步伐的常见策略。

一方面，对于上市药物，寻求扩大适应证范围，提高单一药物治疗效果的机会；另一方面，大型制药公司也在积极寻找仍处于临床阶段但优于现有治疗方案的临床试验数据，通过项目授权引入或收购、投资公司进入自己的研发体系，成为下一个业绩增长点。

虽然这种外部合作可以快速补充自己的管道，但大型制药公司前期往往投资数亿美元甚至数十亿美元，面临临临床试验失败、市场竞争模式变化、项目研发重点调整和终止合作研发竹篮水空不确定性。

就像吉利德50亿美元合作却几乎全部浪费，与吉利德合作，与50亿美元合作，Galapagos10年的合作几乎被视为近年来最失败的交易之一。

20192007年7月，吉利德和Galapagos宣布签署为期10年的全球研发合作协议。吉利德付了一笔钱。39.5预付款1亿美元，股权投资11亿美元，获得1亿美元，Galapagos一种创新的化合物组合，包括目前正在进行临床试验的6个分子、20多个临床前项目和平台。

合作的开始往往是光明而自信的。

吉利德达成这一合作的原因有很多。早在2015年，吉利德就与吉利德合作。Galapagos达成总额高达20亿美元的协议，共同开发Galapagos发现的Filgotinib。Filgotinib高度选择性JAK1抑制剂用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。Filgotinib优秀的临床数据让吉利德对付Filgotinib充满信心，甚至在2019年花费8000万美元Ultragenyx公司购买优先审评券（PRV）来加速FDA的审查。

不只是Filgotinib，Galapagos还拥有两款FIC等级化合物——GLPG1690和GLPG1972。GLPG1690临床治疗特发性肺纤维化，数据显示，在临床治疗中，IIa临床试验表现优于现有治疗方案；GLPG1972临床开发用于治疗骨关节炎，在早期临床上1b该实验获得了积极的初步顶线研究数据。这并不难解释吉利德为什么希望和希望。Galapagos密切合作。

但面对九死一生的新药研发，一切都是未知的。

2020年，吉利德和Galapagos合作就像进入水逆期。首先，花8000万美元购买优先审评券，加快审批JAK抑制剂Filgotinib遭美国FDA拒绝批准，尽管双方仍在欧洲和日本市场进行Filgotinib销售合作，但错过美国市场，对吉利德来说，损失是巨大的。同年10月，GLPG1972的II期ROCCELLA试验的主要结果未能达到预期，并宣布其在骨关节炎领域的研究失败。

临床研究失败对双方的打击持续到2021年。另一种合作药物。GLPG1690特发性肺纤维化（IPF）患者中的III期ISABELA该测试也被终止了。独立数据监测委员会认为，GLPG1690的获利-风险状况不再值得进一步发展。与此同时，双方也停止了关于关于的问题。GLPG1690所有临床试验，包括弥漫性皮肤系统性硬化IIa期NOVESA研究的长期扩展。这也被认为是一个安全问题。

双方另一种候选药物SIK2/3抑制剂GLPG3970类风湿性关节炎/溃疡性结肠炎领域的临床试验失败被列入Fiercebiotech在2021年发布的十大临床失败案例中。虽然双方的合作仍在进行中，但根据合作药物的安全风险和市场竞争模式变化带来的压力，两家公司计划的10年合作可能会提前终止。

事实上，由于临床数据差、市场结构变化、安全隐患等问题，合作终止并不少见。

仅2021年，罗氏、默沙东、GSK、强生等众多MNC由于临床试验数据不佳，他们都选择终止与项目合作伙伴的交易。

罗氏与Atea终止口服新冠药AT-527合作是过去一年首付金额最高的终止合作交易，2020年10月22日，Atea与罗氏达成合作，授予罗氏在美国境外的研究、开发和商业化AT-527同时获得权益3.5预付款1亿美元，未来里程碑支付和专利使用费。一年后的2021年11月17日，Atea宣布终止与罗氏联合开发新冠口服药物AT-527合作终止的原因可能与项目合作终止的原因有关AT-527 II临床结果不佳有关。

GSK与默克的结合抗PD-L1和TGF-β抑制的双功能融合了蛋白质Bintrafusp alfa研发失败，也让业界感到遗憾。Bintrafusp alfa过去优秀的临床数据使该疗法被宣传为Keytruda未来强大的竞争对手，但Bintrafusp alfa在过去的一年里，我遇到了四个项目II/III期临床研究失败，让GSK默克不得不终止研发。首付3亿欧元，总交易金额37亿欧元的强强联合也放弃了。Bintrafusp alfa研发项目的终止使许多跟进者重新审视PD-L1/TGF-β双抗临床研究的价值。

据统计，目前全球十大跨国药企中，60%是全球十大跨国药企，~70%的产品通过对外合作进入管道。国内一些药企负责人曾对其进行过对外合作。E药品经理表示，虽然面临着巨大的研发风险，但寻找新的重药和业绩增长的新动力与大型制药公司的生存和发展有关。授权合作是目前最流行的创新模式，大型制药公司可以通过购买授权交易快速补充管道，甚至掌握一些疾病领域和新目标研究的机会。