小时编辑：安非他命：

根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年女性乳腺癌首次超过肺癌，成为世界上最常见的癌症。2020年，全球新诊断的乳腺癌病例高达226万例，约占所有新诊断的癌症病例11.7%，占女性新诊断癌症病例的%24.5%，女性癌症发病率居首位。

与此同时，乳腺癌也是中国女性发病率最高的癌症。随着临床诊断和治疗水平的提高，近年来乳腺癌的早期发现和治疗预后有了很大的改善。然而，仍有许多乳腺癌患者在第一次诊断时处于晚期，伴有骨和内脏转移，严重影响预后。

骨骼是乳腺癌远处转移的常见部位，发病率约占所有乳腺癌患者的三分之一，在远处转移中排名第二。骨转移严重影响乳腺癌患者的生活质量和存活率。乳腺癌骨转移后常见的并发症包括疼痛、病理性骨折、脊髓压迫等，称为乳腺癌骨相关事件（SREs），成为乳腺癌临床管理的痛点。

01双膦酸盐

骨转移的治疗包括手术治疗、局部放射治疗和骨改良药物治疗。在过去的几十年里，双磷酸盐是唯一可选的骨改良药物。双膦酸盐是焦膦酸盐的稳定类似物。使用后能迅速从血液循环进入骨组织，与矿化骨基质结合，优先与骨吸收过程中活性骨重塑区结合。这种优先结合导致双膦酸盐在破骨细胞吸收腔中的含量非常高。在骨吸收过程中，破骨细胞中的双膦酸盐作为类似物阻断甲羟戊酸，最终破坏骨细胞功能或凋亡细胞死亡。

双膦酸盐药物按照一代比一代强的原则发展到三代:

第一代药物包括依替膦酸、氯屈膦酸；

第二代药物包括帕米膦酸、阿仑膦酸；

第三代药物是利塞膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸。

唑来膦酸是第三代双膦酸盐药物。由于与骨骼的高亲和力，它可以优先于癌细胞到达骨代谢部位。到达骨转移部位后，会与破骨细胞结合，抑制破骨细胞的活性，最终抑制破骨细胞介导的骨重吸收过程，从而改善骨骼，减少骨相关事件的发生。

02地舒单抗改良药物

破解肿瘤骨转移背后的关键机制——依赖于基础研究RANKL/核因子κB受体活化因子/骨保护素（RANKL/RANK/OPG）破骨细胞活化成熟的信号通路，RANKL抑制剂地舒单抗应运而生。

地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，是的RANKL它具有很高的特异性和亲和力。该药物通过与与与。RANKL结合，防止破骨细胞RANK激活信号通路打破了癌骨转移"恶性循环"，从而达到抑制肿瘤生长、减少骨损伤的双重效果。基于一系列临床研究，地舒单抗被美国食品药品监督管理局接受（FDA）获批用于骨质疏松、实体瘤骨转移、骨巨细胞瘤、恶性肿瘤高钙血症等领域。

03临床疗效：地舒单抗 VS 唑来膦酸

比较地舒单抗和唑来膦酸Meta分析（研究包括5723例恶性实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者）显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗显著推迟了首次发生SREs地舒单抗和唑来膦酸首次出现SRE中位时间分别为27.66个月 vs 19.45几个月来，地舒单抗的绝对达到8.21一个月，将是第一次SRE风险显著降低17%。地舒单抗还可显著延缓病理性骨折、骨手术、/或骨放疗和脊髓压迫SRE，延缓恶性高钙血症的发生时间，减少第一次和后续SRE发生方面优于唑来膦酸。

不仅如此，乳腺癌骨转移患者根据用药方案随机分为地舒单抗组（1026例）和唑来膦酸组（1020例），地舒单抗可延长第一次SREs中位时间（32.4个月 vs. 27.4一个月)，减少SREs发病率(31% )vs. 36%)，肾毒性发生率较低（4.9% vs. 8.5%）。

基于地舒单抗优越的临床疗效，国内外多项指南推荐地舒单抗治疗晚期肿瘤骨转移患者。2019年5月，地舒单抗被中国药品监督管理局授予（NMPA）批准用于治疗可能导致严重功能障碍的不可手术切除或手术切除的骨巨细胞瘤。2020年11月20日，地舒单抗迎来了中国获批的第二个适应症NMPA批准用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SRE，并于2020年12月28日成功入选国家医保目录。

2021年《CSCO乳腺癌诊疗指南将地舒单抗视为地舒单抗1A临床治疗推荐最高级别，更新至CSCO AI智能辅助系统；同时，《乳腺癌骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》在骨改良药物推荐中，除了唑来膦酸、伊班膦酸等双膦酸盐外，RANKL抑制剂地舒单抗也作为一级推荐（1A）。

04给药和代谢

在给药方法上，唑来膦酸是静脉给药，滴注时间不少于15分钟。此外，唑来膦酸主要通过肾脏排泄。长期使用会损害肾功能，引起急性肾小管坏死。

地舒单抗是皮下注射，每4周注射一次。无肾代谢，使用过程中无需监测肾功能，无需根据基本肾功能调整剂量或中断用药，无急性期反应。患者可在门诊完成治疗，减少住院次数和/或住院时间，依从性显著提高，治疗完成度高，管理方便，是一种更方便、更安全的治疗方法。

05价格

2021自2008年3月1日起，地舒单抗从5298元/支降至1060元/支，纳入乙类医疗保险，医疗保险适应证为骨巨细胞瘤。为了预防SRE乳腺癌患者即使不能享受医疗保险报销，仍可享受降价近80%的优惠；唑来膦酸也属于乙类医疗保险药物。患者可以根据自己的适应证和经济能力选择用药。

此前，以唑来膦酸为代表的双磷酸盐药物一直是临床医生为数不多的预防和治疗肿瘤患者骨转移的选择之一。近年来，地舒单抗的优势逐渐体现在许多大型临床实验中。无论是第一次发生SRE人均时间还是人均时间？SRE数量明显优于唑来膦酸。其简单的口服给药方法、不受肾功能影响的血药浓度和排泄方法，有效减轻了临床医生和患者的负担。

06舒单抗国内竞争格局

地舒单抗注射液为安进公司原研究RANKL抑制剂。在中国，地舒单抗被列入2018年11月CDE第一批临床急需海外新药名单公布。2020年4月，为明确舒单抗技术原则，帮助提高企业研发效率，CDE发布了《地舒单抗注射液生物类似药物（恶性肿瘤适应症）临床试验指导原则（草案）》。

据悉，地舒单抗序列中国专利将于2022年到期，目前国内已有10多家企业布局地舒单抗生物类似物市场。其中，齐鲁制药和博安生物已提交上市申请并获得上市申请CDE接受。迈威生物、康宁杰瑞、上海迈泰亚博生物技术有限公司III临床上，海正药业、豪森药业、复宏汉霖等5家企业正处于临床状态I期临床。

因此，虽然安进公司原研地舒单抗注射液具有先发优势，但随着地舒单抗生物类似药物的批准，前者的市场空间将被挤压。

目前，地舒单抗已广泛应用于治疗前列腺癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤骨转移。RANKL抑制剂地舒单抗骨靶向治疗的时代已经到来，预计未来将有更多的生物类似药物可供选择，使更多的肿瘤骨转移患者受益。

参考资料：

1.YAVAS O,et al. Tumori，2007，93(6): 580-58.

2.Maurizi A,Rucci N. The Osteoclast in Bone Metastasis: Player and Target. Cancers (Basel). 2018 Jun 27;10(7):218.

3.谢晓娟，佟仲生. 乳腺癌骨转移内科治疗[J]. 国际肿瘤学杂志，2015.

4.Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：A randomized，double-blind study［J］. J Clin Oncol，2010，28（35）：5132-5139.

5.Yee AJ,Raje NS. Denosumab for the treatment of bone disease in solid tumors and multiple myeloma. Future Oncol. 2018 Feb;14(3):195-203.