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6月20日，中国国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《支持抗肿瘤药物上市申请的单臂临床试验适用技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称技术指导原则），征求社会各界意见和建议。征求意见的期限为自发布之日起一个月。

截图来源：CDE官网

根据CDE通知，起草技术指导原则旨在澄清当前的单臂临床试验支持抗肿瘤药物上市申请科学理解，以指导企业完成早期研究，更好地评估是否适合单臂临床试验作为支持后续上市申请的关键临床研究。以下部分与读者分享。（点击文章末尾的阅读原文，查看草案全文）

一、背景

单臂试验（singlearmtrial，SAT）它是一种临床试验，设计为开放，没有平行对照组。在抗肿瘤治疗领域，为了促进新药的早期上市，解决患者不满足的临床需求，一些国家的药品监督管理部门从20世纪90年代初开始采用基础SAT有条件批准药品上市的监管决策模式，效果非常显著。

SAT研发策略显著缩短了新药的上市时间。特别是近年来，随着基础医学研究的深入和医学科学技术的发展，许多新药在临床研究的早期阶段表现出非常突出的有效性数据，因此越来越多的研发企业希望采用SAT支持抗肿瘤药物上市申请。

通过SAT支持抗肿瘤药物的加速批准是以患者为核心、以临床价值为导向、适当权衡利益和风险的结果。以及公认的黄金标准——RCT(随机对照试验)结果比较，SAT新药效益和风险评估的结果具有一定的不确定性。对于晚期恶性肿瘤患者，虽然仍有不满足的临床需求，但市场上创新药物越来越多，延长了患者的生存期，部分肿瘤表现出慢性疾病的特征；部分肿瘤治疗领域已逐渐从无药物治疗发展到药物治疗和药物选择。随着药物研发模式和临床实践的变化，单臂临床试验不确定性风险的可接受性也在逐渐改变。因此，通过SAT在支持批准药品上市时，必须严格适用条件，以确保其治疗效益大于治疗效益SAT自身不确定性带来的风险，并尽可能扩大利益风险比。

这一指导原则旨在澄清当前的现状SAT用于支持对抗肿瘤药物上市申请适用性的科学认识，以指导企业在完成早期研究后更好地评估是否适合进行SAT作为支持后续上市申请的关键临床研究。本指南中讨论的单臂临床试验是指支持药物上市申请的关键单臂临床试验。本指南适用于无细胞治疗和基因治疗产品的抗肿瘤治疗药物。

二、单臂临床试验的局限性

SAT不要建立平行比较，而是使用外部比较，如历史比较，即使用他人或过去的研究结果，与测试组进行比较。由于历史比较数据来自不同时期的不同研究，在没有平行比较的情况下，SAT偏差因素将在评估中引入，这将导致采用SAT当结果作为利益风险评估的基础时，存在许多不确定性，包括但不限于：人群差异、评估者/评估方法的差异、缓解率与生存利益之间的不确定性、临床试验中其他因素的干扰。

三、单臂临床试验设计的适用性

采用SAT支持药物上市的关键临床试验一般适用于以下情况:1)研究人群没有有效的治疗选择；2)试验药物作用机制明确；3)适应症的外部对照疗效数据清晰；4)试验药物的有效性突出；5)安全风险可控；6)罕见肿瘤。

《技术指导原则》还指出，上述适用情况可能不包括所有情况。需要强调的是，上述单臂临床试验的适用条件不是单臂临床试验研究和设计的关键临床试验的充分条件，也就是说，如果不满足上述条件，它将是可以接受的SAT作为支持上市的关键临床试验。最终是否可以接受以获得SAT作为支持上市申请的关键研究，需要对目标人群中潜在的药物受益风险比以及疾病和药物的机制进行综合测试SAT结果能否形成证据链，使SAT结果足以预测/确认药物的有效性等。，并共同决定采用SAT作为关键研究的合理性。

《技术指导原则》鼓励申请人与监管机构进行沟通，并根据开发的疾病、药物作用机制、临床试验数据等，共同讨论拟开发药物的初步探索SAT作为关键研究的合理性。

四、确证性临床试验要求

1.支持有条件上市申请

在这个阶段，当使用抗肿瘤药物时SAT根据《药品登记管理办法》第63条的规定，在满足治疗严重危及生命、无有效治疗手段的疾病的前提下，药品上市申请可以适用有条件的批准程序，药品临床试验数据证明疗效，可以预测其临床价值。

对于有条件批准的药品，上市许可证持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定的期限内按照要求完成确认性临床试验等相关研究。因此，申请人应尽快进行确认性临床试验。当申请人计划SAT作为一项关键研究，我们可以开始规划后续的确认性研究，并鼓励申请人尽快与监管机构就确认性研究计划和测试设计进行沟通。原则上，申请人应在批准附条件上市申请前开始确认性临床试验。通常，确认性临床试验包括两种类型：随机对照试验和单臂临床试验。

2、支持常规批准

在极少数RCT在困难的情况下(如开发罕见的肿瘤适应症)，药物的疗效可以通过SAT如果获得确认，也可能只通过一个项目SAT，支持药品的常规批准。

没有对比，SAT因此，很难独立确认药物的有效性，因此需要通过疾病/发病机制和药物作用机制（可能需要在其他疾病/肿瘤中确认药物作用机制）SAT因此，综合形成证据链，共同确认药物疗效。

五、其他关注的问题

《技术指导原则》还提出了其他需要关注的问题，包括探索最佳给药策略、注重缓解质量、注重安全、注重联合用药、注重独立评审委员会（IRC）伴随诊断的应用和关注。

六、总结

在抗肿瘤药物的发展中，药物的有效性往往得到更多的关注，但支持药物最终上市的不仅仅是药物的有效性，而是药物受益风险的评估。

SAT设计和实施简单易行，研究周期短，成本低，可以快速获得有效性的证据。然而，当其研究结果反映肿瘤患者的生存益处时，存在一些不确定性。因此，为SAT支持上市的抗肿瘤药物，包括有效性、安全性和安全性SAT综合考虑结果的不确定性。SAT在支持批准药物上市时，必须确保药物治疗的好处大于SAT自我不确定性带来的风险。

在药物研发过程中，申请人应严格掌握SAT并科学地开展和实施适用条件SAT；而且上市后，要求尽早进行确认性研究，以确保患者受益。

参考资料：

[1]关于公开征求《关于支持抗肿瘤药物上市申请的单臂临床试验适用性技术指南的通知》的通知.Retrieved June 20，2022,from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/81bf3b56b627d7037ac849d0061e583c