文丨Qsher

长期以来，阿尔茨海默病，（AD）该领域是新药研发的重灾区，临床失败率高达99.6%，堪称研发黑洞。在这里，强生、辉瑞、礼来等制药巨头纷纷倒下，现在又增加了一个失败者名单。

六月十六日，罗氏和班纳老年痴呆症研究所联合宣布，crenezumab(克雷内治单抗)阿尔茨海默病预防倡议（API）项目中的II主要研究结束尚未达到临床阶段。这意味着，罗氏crenezumab阿尔茨海默病新药研发失败。

而不是罗氏第一次在阿尔茨海默病药物上失去戟。

2014年，crenezumab的II与安慰剂相比，期间研究失败不能明显延缓轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知和功能下降，未能达到主要目的。

2019年1月，罗氏宣布终止crenezumab治疗早期AD的两项III期CREAD1和CREAD2.临床研究表明，由于独立数据监测委员会的中期分析结果crenezumab 可能无法达到改善患者的临床痴呆综合汇总评价量表评分(CDR-SB评分)的主要终点。

阿尔茨海默病新药的研发一直面临着巨大的挑战。美国药物研究和制造商协会发布了一份报告，称在1998-2017年期间，全球146种阿尔茨海默病药物在临床试验阶段失败。现在，阿尔茨海默病前面还有沙漠吗？研究的现状如何？我们要去哪里？

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阿尔茨海默病市场沉寂多年

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）根据世界卫生组织的统计数据，世界上影响最大的神经退行性疾病约有5500万人患有阿尔茨海默病。统计数据显示，阿尔茨海默病和其他类型的痴呆症（Dementia，也可以翻译为痴呆)已成为世界第七大死因。

因AD新药研发被公认为九死一生。阿尔茨海默病新药市场已经沉寂多年，上市药品相对有限，主要是为了改善临床症状。在此期间，许多制药公司在阿尔茨海默病的研发上投入了大量资金，但大多数都失败了。

为什么抗阿尔茨海默病药物如此难以开发？一个根本原因是阿尔茨海默病的致病机制尚未确定。目前，阿尔茨海默病有多种假设机制，大量临床研究主要依靠不同的假设来寻找治疗或缓解疾病的方案。因此，各大制药企业对药物的研发只是基于一些病因假说，如胆碱能假说β淀粉样蛋白假说和tau蛋白质假说等，同时也不可避免地导致了新药研发的高失败率。

渤健/卫材Aduhelm这是美国近20年来的第一个FDA批准上市的AD2021年6月年6月获批。Aduhelm获批之前，FDA治疗阿尔茨海默病的药物只有6种被批准，但这些药物只能改善患者的症状，不能减轻症状AD病理变化，也不能逆转或减缓疾病的进程。这些药物是：

①1993年批准的他克林(已退市)；

②多奈哌齐，1996年批准；

③卡巴拉汀，2000年批准；

④加兰他敏于2001年获批；

⑤盐酸美金刚于2003年获批；

⑥美金刚/多奈哌齐复方制剂于2014年获批。

另外，除了渤健Aduhelm绿谷制药AD九期创新药（GV-971)2019年在国内附条件批准上市。

自上市以来，Aduhelm、GV-971两款AD治疗药物引起了广泛关注。不过，即使成功获批，这两款也是成功的，这两款AD新药仍处于风口浪尖的巨大争议之中。

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渤健Aduhelm命途多舛

2021年6月，FDA加快渤健生物单抗的审批Aduhelm上市用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）。至今，渤健Aduhelm获FDA批准上市已近一年，但期间一直饱受争议，风波不断。

一方面，药品安全问题屡遭质疑，甚至有患者接受Aduhelm治疗后死亡；另一方面，在重要市场，上市受挫、使用受限、销售业绩不佳等一系列负面影响。不完全梳理如下:

Aduhelm研究和治疗是基于淀粉样蛋白假说，但这个假说本身是有争议的。反对者认为，许多没有老年痴呆症的人死后大脑中也有斑块，大量解决淀粉样蛋白斑块的临床试验失败。这些治疗方法都不能减缓疾病的进展。

Aduhelm由于临床试验的不完整和两次临床试验III期测试结果相互矛盾，被告FDA咨询委员会几乎一致否认。

在2021年6月Aduhelm获得FDA加速批准后，有三位FDA咨询委员会咨询委员会的专家纷纷辞职。

由于Aduhelm测试结果缺乏有效的说服力，许多美国医生公开表示，他们不会在临床实践中推荐Aduhelm。

2021年7月8日，FDA宣布缩小Aduhelm适用的人群范围和使用方法与临床试验中研究的疾病阶段和人群一致，仅用于治疗轻微症状AD患者。

Aduhelm商业上市后，患者接受Aduhelm治疗需要在医院进行静脉给药(约1小时)。每4周输液一次，每次输液约4312美元。高剂量输液的成本约为5.6万美元/年，价格相当昂贵。早前渤健三季度财报公布，Aduhelm上市后的销售业绩只有30万美元，业绩相当惨淡。

2021年11月初，接受渤健阿尔茨海默病药物治疗的老年患者Aduhelm治疗后死亡；

2021年11月，渤健收到欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）对Aduhelm申请负趋势投票，CHMP拒绝Aduhelm在欧洲上市。

2021年12月，由于Aduhelm业绩惨淡，商业化上市失败，渤健计划裁掉多达1000名员工，其中博健首席研发官Alfred Sandrock因此被迫离职。

2022年3月，渤健宣布取消Aduhelm美国部分员工的商业团队和裁撤。

2022年4月，美国医疗保险和医疗补贴服务中心（CMS）正式决定将是有争议的阿尔茨海默病药物Aduhelm严格限制医疗保险覆盖范围仅用于参加临床试验的患者。

2022年4月，渤健阿尔茨海默病药物Aduhelm困境还在继续。博健已决定撤回其在欧洲提交的营销授权申请（MAA）。

……

在Aduhelm在屡遭挫折之后，伟才和渤健正在积极开发第二种阿尔茨海默病药物lecanemab。

目前，卫生材料正通过加快审批向美国转移FDA提交lecanemab。lecanemab这是一种研究性抗性β淀粉样蛋白（Aβ）原纤维抗体用于治疗轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍AD并确认大脑中有淀粉样病变的患者。

卫生材料/渤健阿尔茨海默病药物第二款lecanemab命运如何？新浪医药？（sinayiyao）将继续关注。

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绿谷制药九期一？饱受争议

绿谷制药甘露特钠胶囊在中国被批准上市（GV-971，商品名称：九期一)也饱受争议。

2019年11月2日，第九期？经国家美国食品药品监督管理局批准，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。同年12月29日，第九期？正式在中国上市。它是中国最初的，也是世界上第一个脑轴机制AD创新药。

然后，九期一？国际临床步伐已经展开。九期一？国际多中心三期临床试验申请（IND）在2020年4月获得美国奖FDA批准，并于2020年10月启动。绿谷制药此前表示，国际多中心九期一Ⅲ52周双盲期临床试验研究计划有望在2025年完成，然后在欧美开展新药注册上市工作。

不过，目前国内阿尔茨海默病新药9期11（GV-971)国际布局已经暂停。根据绿谷(上海)医药科技有限公司官网发布的公告，目前正在研究的、资金等因素，目前正在研究的9期1？国际多中心三期临床试验将提前终止。

值得注意的是，第九阶段的批准也充满了争议，主要集中在临床试验数据和机制不明确等问题上。此外，阿尔茨海默病的发病机制尚不清楚，属于神经系统退行性疾病，病程长。药物的有效性往往难以证明。一旦获得批准，药物很难被伪造。因此，对于第九阶段上市后的临床疗效和安全观察，具体疗效需要更长期的观察。

对此，国内方面，绿谷制药表示，将全力保证GV-971上市后，临床试验在研究中取得了顺利进展。其中，上市后两项主要的长期疗效、安全性和长期安全性临床研究，观察期为2年，均处于患者正常进入阶段。同时包括长期疗效和安全性研究GV-971作用机制相关血液生物标志物和肠道菌群检测GV-在进一步评估中国三期临床和临床前机制研究成果的基础上GV-对阿尔茨海默病患者的长期疗效及其对生物标志物的影响。

就目前而言，绿谷制药九期还需要一段时间，以解除争议所需的更有力的临床数据。

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AD治疗新药仍然很少

许多制药公司投身于巨大的蓝海市场

目前，全球使用AD治疗新药仍然很少见，但市场是一片蓝海。公开数据显示，2020年全球阿尔茨海默病药物市场规模将达到230亿元，预计2026年将达到257亿元，年复合增长率为1.5%。

尽管许多在研企业频频失败，但巨大的市场需求依然推动着制药企业进入这条九死一生的研发轨道。

以前至少有两款AD关于药物研发的礼来，在AD药物的研发也是越挫越勇。它的研发AD新药donanemab预计今年将完成上市申请。与此同时，今年4月8日，该药物在中国的临床试验申请也被接受。值得一提的是，这种药物是有针对性的β淀粉样蛋白N3pG在2022年最受期待的药物中，抗体药物排名第一。

根据美国阿尔茨海默病学会发布的《阿尔茨海默病药物研发产品线:2021》报告，截至2021年1月，共有152项临床经验正在进行中，涵盖126种正在开发的药物。其中，第三阶段有41项临床试验，第二阶段有87项临床试验，第一阶段有24项临床试验。超过80%的正在开发的药物属于改变疾病进展的范畴，即它们在阿尔茨海默病的潜在生物学机制中发挥作用。其余两类是为了改善认知功能和减少神经精神症状。

据ClinicalTrials.gov网站显示，截至2021年9月12日，全世界进入Ⅲ在临床阶段治疗阿尔茨海默病的新药只有17种，在研试验中有47种。

全球进入Ⅲ阿尔茨海默病的临床研究

▲数据来源于2021年9月12日:ClinicalTrials.gov

与此同时，如此巨大的市场也吸引了国内制药企业尝试阿尔茨海默病的新药研发。除了绿谷制药、东阳光制药、海正制药、通化金马、恒瑞制药等AD新药研发，国内研发AD在药物中，通化金马1.一类新药琥珀八氢氨吖啶片在国内新药研发中处于领先地位，2017年率先进入Ⅲ期临床；此外，对于已经上市的药品，相关仿制药企业也纷纷前行。

新药研发注定时间长，需要经过多次考验，沉寂多年的阿尔茨海默病市场新药市场即使充满争议，也可见曙光。

参考资料：

1、新浪医药.2021.9.17

2、新浪医药.背后的欢乐与质疑，从Aduhelm到GV-971，如何看待未来治疗阿尔茨海默病？.6.18

3、中国新闻周刊.2021.6.25

4、新京报.绿谷制药九期一海外临床试验终止，阿尔茨海默病药物研发有多难？20222.5.16

6、新浪医药.在争议之后，渤健没有放弃阿尔茨海默病药物Aduhelm2021.12.17